VACUNAS ANTIRRÁBICAS
Patricio Berríos E. (MV, Ph. D)
pbetch19@gmail.com
Aspectos generales
Desde los primeros trabajos
realizados por Louis Pasteur sobre vacunas contra la rabia y carbunco
bacteridiano, muchas vacunas han sido ensayadas para proteger a los animales
contra enfermedades infecciosas, invirtiendo cifras enormes en investigación y
comercialización. El desarrollo de la producción de vacunas ha seguido
paralelamente al avance en nuevas tecnologías propias de la microbiología,
inmunología y biología molecular. El progreso alcanzado en este rubro se ha
debido esencialmente al conocimiento del microorganismo patógeno y su respuesta
inmunológica, acompañado del avance arrollador de la biotecnología. La cadena
sin fin de estudios de algún modo ha logrado contactar a E. Jenner con L.
Pasteur a través de un recombinante del virus vaccinia que expresa la proteína
inmunizante (gpG) del virus de la rabia en el gen TK del virus vaccinia.
Es significativo señalar que Pasteur, junto a Chamberland y Roux,
publicaron sus nuevos
conocimientos en un trabajo titulado “De
l’attenuation des virus et leur retour a la
virulence” en 1881, es decir hace algo más de un siglo
y en plena época heroica de la
microbiología.
Las vacunas son preparados
biológicos que pueden contener virus, bacterias o parásitos, los que al actuar
como antígenos serán capaces de inducir una reacción inmunológica humoral y
celular; respuesta caracterizada por ser activa, mediada por anticuerpos y
células inmunes, y dirigida en forma
específica contra el antígeno inductor.
La clave del éxito en la
preparación de las vacunas descansa en modificar al microorganismo patógeno,
haciéndolos inocuos manteniendo su
antigenicidad original. Deben ser además estables, seguras y presentar una
potencia mínima.
Las vacunas se clasifican en
bacterianas, virales y parasitarias. Pueden ser vivas (infecciosas) o inactivadas
(muertas). Las bacterinas son vacunas bacterianas preparadas con bacterias
inactivadas. Los toxoides o anacultivos son vacunas inactivadas que contienen
productos bacterianos solubles como son las toxinas.
Básicamente existen dos tipos
de vacunas antivirales:
- Vacunas preparadas con virus vivo que pueden ser virulentas y no virulentas; modificadas, heterotípicas; preparadas con mutantes termosensibles y vacunas recombinantes. Y vacunas preparadas con cepas apatógenas. En este caso los virus vacunales mantienen su infecciosidad, pueden replicar y diseminarse fuera del animal vacunado.
- Vacunas inactivadas o muertas como los inmunosomas, las vacunas subunitarias y las sintéticas. Y las vacunas antiidiotipos. En este caso no hay replicación viral.
Vacunas de última generación o
vacunas no tradicionales corresponden a vacunas subunitarias recombinadas,
vacunas de vectores virales, vacunas de ADN puro y vacunas conjugadas.
Vacunas iniciales contra la rabia o hidrofobia
La vacuna Pasteur se preparaba
con virus fijo. Pasteur adaptó el virus calle
por pasajes sucesivos hasta que mataba al conejo entre 6 y 7 días, este virus fijo presenta su máxima virulencia para
el conejo y sin virulencia para otras especies. Básicamente esta vacuna se
preparaba con médula ósea de conejos inoculados con virus fijo que se desecaba
con potasa cáustica.
La vacuna avianizada utilizaba
virus vivo modificado con la cepa Flury adaptada al embrión de pollo que no
produce la enfermedad en conejos y perros. Las vacunas preparadas con la cepa
Flury se presentan en dos modalidades: una con entre 40 y 50 pasajes en embrión de pollo
denominada vacuna LEP (Low egg passage)
que se utiliza solamente en perros, la otra con 178 pasajes denominada
vacuna HEP (High egg passage) que puede
ser usada en perros, gatos y bovinos. Actualmente la vacuna Flury Hep se
prepara en cultivos celulares
En las vacunas preparadas con
virus inactivados se utilizó fenol (Método de Semple), cloroformo o luz
ultravioleta (Vacuna Fuenzalida-Palacios). La vacuna tipo Semple se obtenía en
cerebro de conejos o cabras y se inactivaba con fenol, luz ultravioleta o
cloroformo, y se ha discontinuado por provocar reacciones postvacunales de tipo
nervioso por el factor encefalitógeno de la mielina.
La primera generación de vacunas antirrábicas era preparada en tejido
nervioso de animales (vacuna neurotisular antirrábica), las cuales aún están en
uso en algunas regiones del mundo. La inmunogenicidad de esta vacuna es baja,
requiriendo múltiples dosis de refuerzo en días sucesivos. La administración
produce reacciones de moderada intensidad en el sitio de inyección
(especialmente dolor); adicionalmente, un 15% de los individuos presentan
alteraciones electroencefalográficas durante el tratamiento, un 5% desarrolla
anticuerpos contra mielina y aproximadamente 1 de cada 1.200 presenta una complicación
neuroparalítica. Estas complicaciones se asocian a presencia de tejido nervioso
mielinizado en la vacuna. A pesar de décadas de uso, hay muy poca información
de la eficacia de la vacuna neurotisular antirrábica. En estudios de individuos
expuestos (mordidos), se ha demostrado una mortalidad por rabia entre 4,4 y
10,8%, en pacientes que han recibido la serie completa de inmunizaciones con
vacuna neurotisular (en comparación con 43% en pacientes no tratados). En 1956,
Fuenzalida y Palacios (50) introdujeron una nueva vacuna preparada en cerebro
de ratones de menos de 10 días de edad, virtualmente libre de mielina,
reduciendo las complicaciones neurológicas significativamente (1 cada 8.000).
No se dispone de estudios de eficacia.En la actualidad se cuenta con vacunas producidas en células diploides humanas (HDCV, Verocell rabies vaccine y otras) o en embrión de pato (purified duck embryo vaccine) cuya antigenicidad es significativamente mayor, permitiendo el uso de un número menor de dosis. Las reacciones adversas son poco frecuentes y de menor gravedad y su eficacia es cercana al 100% (48,49). Esta nueva generación de vacunas, en uso en USA, Canadá y Europa, tienen un costo significativamente mayor.
En Chile se usó la vacuna CRL (vacuna Fuenzalida Palacios,
producida en cerebro de ratón lactante),
elaborada por el Instituto de Salud Pública. Esta
vacuna no ha producido eventos adversos de tipo neurológico en más de 40
años de uso. A contar del año 2003, el
Ministerio de Salud descontinuó el uso de la vacuna CRL y en su reemplazo se
usará vacuna antirrábica de cultivo celular en células Vero.
Esta vacuna es de reconocida seguridad y su inmunogenicidad es mayor que la
vacuna de la vacuna CRL. Sin embargo la vacuna CRL se sigue preparando en
Argentina y México!
Artículo
23. REGLAMENTO DE PREVENCION DE LA RABIA EN EL HOMBRE Y EN
LOS ANIMALES .- En la vacunación antirrábica, humana y animal, sólo se
emplearán vacunas antirrábicas a virus inactivado (muerto), las que deberán
estar debidamente autorizadas y registradas en el país, de acuerdo a la legislación
vigente.
Características de las
vacunas antirrábicas de cultivo celular
Las líneas celulares más frecuentemente utilizadas para
desarrollar este tipo de vacuna antirrábica son: Células diploides humanas
(cepa vacunal virus Pitman Moore3-1503-3M) y células Vero (cepa Wistar PM/WI
38-1503-3M), esta última es la que se comenzará a usar en el Programa de
Control de la Rabia Humana.
Existe también en el mercado la vacuna de virus cultivado en células
embrionales de pollo, cepa Flury LEP.
Vacuna preparada en
células Vero: composición para una dosis vacunal
Vacuna rábica liofilizada, cepa Wistar Rabies PM/WI
38-1503-3M producida sobre células Vero: Inactivada y purificada
Excipientes: maltosa, albúmina placentaria humana
Solvente: Cloruro de Sodio 2,0 mg
Agua para preparaciones inyectables c.s.p.: 0,5 ml.
El virus contenido en la vacuna está inactivado con
beta-propionolactona.
La vacuna presenta trazas de estreptomicina y neomicina.
Esta vacuna tiene una potencia igual o mayor de 2,5 U.I.
por dosis (Test de potencia de la
NIH )
Presentación
Frasco ampolla con una dosis de vacuna liofilizada y 1
jeringa con 0,5 ml de solvente.
Vía de Administración
Intramuscular, en el músculo deltoides.
Almacenamiento,
conservación y transporte Entre +2 y +8º C.
No congelar. Una vez
reconstituida, usar inmediatamente.
Contraindicaciones
La vacunación post exposición no tiene
contraindicaciones, dada la evolución fatal de la enfermedad.
En caso de vacunación pre exposición de refuerzo, es
preferible postergar la vacunación si la persona está cursando un cuadro febril
o está embarazada.
Precauciones especiales de
uso La vacuna debe
utilizarse con prudencia en caso de existir antecedentes de alergia a la Neomicina y
Estreptomicina.
Interacciones
medicamentosas El tratamiento
con corticoides y drogas inmunosupresoras, pueden hacer fracasar la vacunación,
lo mismo que ser portadores de inmunodeficiencias congénitas o adquiridas.
Se pueden administrar simultáneamente con otras vacuna,
siempre que se tenga la precaución de usar un sitio de inyección y jeringa
diferente.
Eventos Adversos
Locales: dolor, induración o eritema en el sitio de inyección
Generales: raramente se presenta fiebre o linfoadenopatías.
Inmunogenicidad Después de 14 días de iniciada la vacunación, el 100% de
las personas vacunadas muestran seroconversión (anticuerpos protectores) y en
la mayoría, los niveles de anticuerpos son detectables a los 7 días post
vacunación.
Indicaciones de vacunación
Vacunación pre-exposición
Se usa para las siguientes personas expuestas a riesgo de
infección:
1. Veterinarios
(incluyendo los estudiantes), y sus asistentes,
2. Personal de
laboratorio que trabajen con virus rábico,
3. Taxidermistas
y cuidadores de animales,
4. Guardias de
caza y cazadores,
5. Visitantes a
zonas de alta endemia y con riesgo de exposición
Esquema de
vacunación pre- exposición
Días
0-7 y 28 y primer refuerzo al año
Revacunación
cada 3 años
Vacunación post-exposición
Todas
estas indicaciones se aplican igualmente para adultos y niños de cualquier
edad.
Personas expuestas:
1. Persona
mordida, rasguñada o lamida por un animal con signos sospechosos de rabia o
diagnosticado rabioso.
2. Persona
mordida por un animal vago que muera
3. Persona
mordida por un animal vago desaparezca posterior a la mordedura, especialmente
si el animal no fue provocado.
4. Persona mordida
por un animal silvestre carnívoro
5.
Persona mordida o que haya estado en
contacto con murciélagos (juego con murciélagos, manipulación a manos desnudas,
haya entrado a lugares cerrados donde viven colonias y sin usar protección respiratoria,
entrada de murciélagos a los
dormitorios).
Dosis de vacuna post
exposición:
1 dosis
los días 0 -3 –7 –14 y 28 (total 5 dosis)
Esquema rápido:
Se usa
en aquellos casos en que la vacunación se comienza en forma tardía o cuando la
exposición es masiva a un animal identificado como rabioso.
El
esquema es el siguiente.
Día 0: 2 dosis, usando deltoides derecho e izquierdo
Día 7: 1 dosis
Día 14:
1 dosis
Día 28:
1 dosis
Esquema a usar en
personas anteriormente vacunadas
1.
Menos de un año de haber sido vacunado: 1 dosis los días 0 y 3
2.
Entre 1 y 5 años de haber sido vacunado: una dosis los días 0 –3 y 7.
3.
Más de 5 años de haber sido vacunado: esquema completo (0-3-7-14 y
28
días).
3.
Las personas que no
han completado el esquema de vacunación en exposiciones anteriores,
independiente del tiempo que haya transcurrido entre esa exposición y la
exposición actual deben recibir el esquema completo.
VERORAB
Composición: Por dosis
vacunante: Liofilizado: Vacuna Antirrábica Liofilizada (cepa Wistar,
Rabies, PM/W1, 38-1503-3M) producida sobre línea celular VERO, inactivada y
purificada, 1 dosis vacunal con un poder protector ³ 2,5 U.I. antes y después del
calentamiento durante 1 mes a 37º C.
Excipientes:
Maltosa c.s.p. 1 dosis vacunal; Albúmina Humana c.s.p. 1 dosis vacunante. Solvente:
Cloruro de Sodio 2 mg; Agua para Preparaciones Inyectables c.s.p. 0,5 ml.
Acción Terapéutica: Inmunización antirrábica.
Indicaciones: Prevención de la rabia en los sujetos
expuestos a riesgo de contaminación. Esta vacunación se recomienda
particularmente para las especialidades profesionales expuestas a
contaminaciones frecuentes: veterinarios (incluyendo los estudiantes), personal
técnico asistente de veterinarios, personal de laboratorio que manipula
material contaminado con virus rabia, personal de los mataderos, taxidermistas,
cuidadores de animales, agricultores, guardias de caza, cazadores y
guardabosques en las zonas de endemia, también los naturalistas, los viajeros
hacia zonas de endemia de África, América del Sur y Asia. Tratamientos después
de la contaminación con el virus de la rabia comprobada o posible. La
vacunación debe comenzarse al menor riesgo de infección por el virus de la
rabia.
Tratamiento de los sujetos mordidos por
animales rabiosos o sospechosos de estarlo. Tratamiento de los sujetos en
contacto. Posología: Estrictamente por vía subcutánea o I.M., de
preferencia en la región deltoidea. Reconstituir el liofilizado con el solvente
acompañante. La vacuna reconstituida es una solución límpida, homogénea, sin
ninguna partícula en suspensión.
Vacunación preventiva: en los sujetos no
vacunados contra la rabia, el tratamiento consiste en 2 inyecciones los días D0
y D28 seguidos de un refuerzo 1 año más tarde y de refuerzos ulteriores cada 3
años. En los países que observan las recomendaciones de la OMS , el esquema propuesto es
de tres inyecciones de vacuna antirrábica de una actividad por lo menos igual a
2,5 U.I. los días D0, D7 y D28, con un refuerzo 1 año más tarde y luego cada 3
años (una variación en algunos días no es importante). Vacunación
preventiva: primera administración: 2 inyecciones los días D0 y D28; primer
refuerzo: 1 año después; refuerzos posteriores: cada 3 años. Vacunación
según recomendaciones OMS: primera: 3 inyecciones los días D0, D7 y D28;
primer refuerzo: 1 año después; refuerzos posteriores: cada 3 años.
Vacunación post-exposición: en las personas no
vacunadas contra la rabia, el tratamiento consiste en cinco inyecciones de 1
dosis por vía subcutánea o I.M. los días D0-D3-D7-D14-D30, seguidos de una
inyección al D90 después del contacto con el animal rabioso o sospechoso de
estarlo. En las personas anteriormente inmunizadas por una vacunación
preventiva completa: antes de un año una inyección de refuerzo de 1 dosis
por vía subcutánea o I.M. el día D0; después de más de 1 año: 3 inyecciones de
refuerzo de dosis por vía subcutánea o I.M. los días D0-D3-D7.
Según
el grado y la gravedad del riesgo de infección, en los casos de mordeduras
severas, es necesario agregar el día D0 20 U.I./kg de peso, de inmunoglobulina
antirrábica específica de origen humano 40 U.I. por kg de suero antirrábico
purificado de origen animal.
Conservación: Entre 2º C y 8º C. Presentaciones:
Envase conteniendo 1 frasco con 1 dosis de vacuna y 1 jeringa con solvente.
Otras vacunas antirrábicas comerciales:
ANTIRRABICâ NOVA-LITTON Reg. SAGARPA B-0073-008 Vacuna liofilizada de
virus vivo modificado conteniendo la cepa Mexicana V319 Acatlán. Recomendada
para perros y gatos. Aplicar 2 ml. Intramuscularmente a perros y gatos sanos de dos meses de edad
en adelante. Es recomendable la vacunación anual. Conservar en refrigeración,
no congelar.
ANTIRRÁBICAâ
BIO-ZOO. Reg. SAGARPA B-0104-001. Vacuna liofilizada preparada en cultivos
celulares con la cepa de virus rábico SAD HP de virus vivo modificado para
inmunizar a perros y gatos sanos contra la rabia. Aplicar solo por vía
intramuscular 1 mL en perros de 2 meses en adelante y revacunación anual.
Recomendaciones habituales.
DEFENSORâ 1 PFIZER Reg. SAGARPA B-0001-013. Vacuna contra
la rabia de virus inactivado cepa PV-Paris ( Pasteur). Está indicado para la
vacunación de perros y gatos sanos a aprtir de los 3 meses de edad la
revacunación una dosis al año. Aplicar 1 mL por vía subcutánea, los perros
pueden ser vacunados por vía intramuscular.
INRABâ 3 MERIAL Reg.
SAGARPA B-3596-016. Vacuna de virus
rábico inactivado cepa PV-11 (Pasteur)
con un mínimo de 2.5 de unidades inmunizantes por dosis de 1 mL. Contiene
hidróxido de aluminio como coadyuvante. Aplicar 1 mL por vía subcutánea, los
perros pueden ser vacunados por vía intramuscular.
INMUNORABâ MAVER Reg. SAGARPA
B-0789-031. Vacuna antirrábica inactivada cepa Pasteur para la inmunización de
perros y gatos sanos a partir de los 3 meses de edad y revacunación anual.
Aplicar 1 mL por animal. Tomar las precauciones habituales de manejo.
NOVIBACâ RABIA INTERVET Reg.
SAGARPA B-0273-047. Contiene la cepa clonada Pasteur RIVM/PTA inactivada con
betapropiolactona y como adyuvante el fosfato de aluminio. Para uso en perros y
gatos sanos aplicando 1 mL por vía subcutánea o intramuscular. Consérvese en
refrigeración y no congelar.
NOVIBACâ RL INTERVET Reg. SAGARPA
B-0273-130. Contiene la cepa clonada Pasteur RIVM/PTA inactivada con
betapropiolactona y como adyuvante el fosfato de aluminio además contiene Leptospira interrogans serotipos canicola e icterohaemorragiae para uso
en perros aplicando 1 mL por vía intramuscular o subcutánea.
RABIGENâ VIRBAC Reg. SAGARPA B-0042-007. Vacuna
antirrábica inactivada cepa Pasteur para la inmunización contra la rabia en
perros y gatos contiene al menos dos unidades inmunizantes por dosis administrada
en forma subcutánea o intramuscular el total del volumne del vial que equivale
a 1 mL. Guardar en refrigeración no congelar.
RABIMUNEâ HOLLAND Reg. SAGARPA B-4196-001. Esta vacuna es una
suspensión de virus rábico inactivado cepa Pasteur (CVS-11), producida en
cultivos celulares, adicionada de adyuvante y conservadores. Para inmunizar
perros y gatos contra la rabia aplicando 1 mL por vía intramuscular, agítese
antes de usar, consérvese en refrigeración. No se congele.
RABIPETâ BIOZOO. Reg. SAGARPA B-0104-088. Suspensión de virus rábico inactivado cepa PV
propagada en cultivos celulares BHK-21 clona 13 S inactivada con
betapropiolactona y adsorbida en gel de hidróxido de aluminio. Para
inmunización activa de perros y gatos. Aplicar por vía subcutánea o
intramuscular 1 mL. A partir de los 3 meses de edad revacunando cada año
durante la vida de la mascota.
RABISANâ (CEPA ERA) SANFER Reg.
SAGARPA B-0132-001. Vacuna liofilizada conteniendo virus rábico cepa Era,
modificado en cultivos celulares. Para prevenir la rabia en perros y gatos
sanos de todas las edades. Reconstituir la vacuna liofilizada con 1 o 2 mL de
su diluyente estéril y administrar por vía intramuscular a partir del mes de
edad a criterio del médico veterinario. Revacunar anualmente. Conservar en
refrigeración.
RABI-VACâ GOTIE Reg. SAGARPA
B-0924-007. Suspensión de virus rábico inactivado cepa PV propagada en cultivos
celulares BHK-21 clona 13 S inactivada con betapropiolactona y adsorbida en gel
de hidróxido de aluminio. Para inmunización activa de perros y gatos. Aplicar
por vía subcutánea o intramuscular 1 mL. A partir de los 3 meses de edad
revacunando cada año durante la vida de la mascota.
Vacuna RABORAL Es una vacuna antirrábica de última
generación, recombinante. En su
preparación se eliminó el gen TK del virus vaccinia y en su lugar se insertó el
gen que codifica para la glicoproteína G del virus rábico. Esta vacuna se ha
utilizado en campañas de vacunación antirrábica en animales de vida silvestre,
mediante cebos.Vacuna RABORAL V-RG y la vacuna genética SPBNGA-S se han utilizado para vacunar mapaches (Procyon lotor) por vía oral.
Estrategias para la prevención de la rabia.
Constituyen las medidas que
puedan dirigirse a los seres humanos o contra los vectores. El uso de modernas
vacunas contra la rabia ha reducido drásticamente la tendencia de rabia humana
al utilizar la profilaxis post-exposición (PEP). Mientras que las vacunas de
cultivos celulares son, sin duda, las vacunas de elección actual, se debe
reconocer que actualmente son inaccesibles para uan parte importante del mundo.
Si las vacunas fueran entregadas en dosis más pequeñas por vía intradèrmica y
patrocinada por el gobierno se aumentaría dramáticamente PEP, como se hizo en
Tailandia, por ejemplo, donde la incidencia de rabia humana se redujo en un 80%
en 15 años (WHO, 2002), muchos más países también serían capaces de reducir el
número de casos de rabia humana.
El uso de las vacunas
antirrábicas de tejido nervioso debe ser
eliminado en todo el mundo lo más pronto posible por el riesgo inaceptable de
enfermedades neurológicas como complicaciones. El reto consiste en sustituir
estas vacunas en forma más barata con el uso de vacunas preparadas en cultivos
celulares.
La producción mundial de
inmunoglobulina antirrábica humana (HRIG) e inmunoglobulina antirrábica equina
(ERIG) para la administración en combinación con la vacuna está limitada por
factores económicos. Como reemplazo de inmunoglobulina antirrábica humana y
equina se utiliza un anticuerpo monoclonal (Mab) o un cóctel de dos o más
anticuerpos monoclonales contra la glicoproteína viral (G) que neutraliza al
virus.
Durante la infección, el virus de la rabia es
intraneuronal y los antígenos pueden estar ocultos para la detección
inmunológica. Usualmente no se detecta respuesta de anticuerpos en humanos
infectados antes de la segunda semana de enfermedad. Las modernas VCCs inducen
una alta y rápida respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus (ASN),
frente a la proteína G. La inmunidad mediada por células puede también jugar un
papel en la protección frente a la infección.
Con las vacunas de la rabia, no son posibles
los ensayos o estudios de cohortes que incluyan grupos no tratados para la
comparación; además, la información sobre eficacia de la vacuna se ha basado en
la experiencia de campo de la profilaxis postexposición en humanos expuestos a
perros con rabia confirmada por laboratorio. Se puede hacer una evaluación
indirecta de la eficacia de la vacuna a través de estudios de inmunogenidad,
comparando los títulos de ASN inducidos por el test de la vacuna con aquellos
inducidos en el mismo estudio por una vacuna de referencia de conocida eficacia
protectora. También se han utilizado modelos animales para este fin.
Aunque no se puede establecer en humanos una
concentración protectora de ASN, se usa como indicador de protección un nivel
mínimo de 0,5 UI/ML. En vacunados sanos, este nivel debería alcanzarse alrededor
del día 14 después del régimen de inmunización postexposición, con o sin
administración simultánea de IGR, indistintamente de la edad.
Grupo de expertos de la OMS sobre inmunización y
vacunas. WER Nº 49/50, 2007, 82 (425- 436).
The
efficacy of conventional rabies vaccines for humans and animals and antirabies
immunoglobulin (RIG) used in pre-exposure prophylaxis (PEP) and post-exposure
treatment (PET) for humans for any new lyssaviruses as well as members of the
rabies-related viruses of genotypes 2–7 is a particular
concern.
It is
possible that the efficacy of current commercially produced antirabies
biologicals can change because of their inability to recognize
virus-neutralizing and immunoreactive T cell epitopes on the viral antigens due
to mutations arising in the gene sequences of the rabies-related virus
variants. The issue that protein structural differences in rabies virus
variants might render current commercially produced
rabies
biologicals less effective in their function, as they may not provide the
cross-protection expected of them in PEP and PET, raises fundamental questions
that require clear and decisive investigations using appropriate animal models.
This important issue is addressed in detail in this special issue (Hanlon
et al., 2005).
Ideally,
rabies antigen-subunit and DNA recombinantsubunit vaccines that can be given
orally and induce protective immunity after a single dose would provide
alternatives to currently licensed rabies vaccines that are based on whole, either
live-attenuated or inactivated, virus. The parameters of the immune system that
account for protection against rabies virus, including the protective roles of
CD4 and CD8 lymphocytes, and of antibodies and B lymphocytes are well defined (Lafon,
2002). The rabies viral glycoprotein subunit, because of its ability to
induce a large number of conformational
and
linear epitope-specific virus-neutralizing antibodies directed against the
surface glycoprotein on the virus, has been selected to mediate protection in
most novel rabies vaccines.
Recombinant virus-based andDNA-based vaccines have
been developed as a rather simple, yet versatile approach to the induction of
immune responses when injected subcutaneously into the host or administered
orally (per os or intranasally) compared with conventional vaccines. All such vaccines
that are designed to induce virus-neutralizing antibodies contain the rabies
virus glycoprotein gene, which is
expressed
in the immunized host. Initial interest in the potential of replication-defective,
E1-deleted adenoviral vectors derived from human adenovirus serotypes, such as
AdHu5 virus, that express the rabies virus glycoprotein to induce high titers
of virus-neutralizing antibodies in animals and protect them against rabies
virus challenge focused on rodents and dogs (reviewed by Ertl,
2005). But these same vectors, whether administered to the host by injection
or an oral route, were less likely to be as effective in humans due to previous
exposure to the human adenovirus serotypes. Consequently, a closely related
replication-defective, E1-deleted adenovirus derived from chimpanzee was
developed and investigated
(Ertl,
2005). The merits of E1-deleted adenoviral vectors based on the chimpanzee
adenovirus, AdC68, and the potential to circumvent the problems associated with
similarly designed vectors based on the AdHu5 virus might also reduce the need
for RIG, which is currently in limited production and highly restricted in PET
for humans.
Also,
recent advances in plant bioengineering technology should make it possible to
capitalize on the enormous potential of agricultural biopharming resources for
production of safe and inexpensive recombinant monoclonal antibodies as an
alternative to mammalian-derived RIG for rabies PEP and
PET.
Mass production of antirabies monoclonal antibodies in plants might help to overcome
the worldwide shortage and high cost of prophylactic antibodies now produced in
humans or horses for the RIG that is so urgently needed in rabies PET for
animal and human disease therapy (Ko and Koprowski,
2005).
Persistence
of multiple variants of rabies virus in wildlife animal reservoirs presents a
continuing challenge to those dealing with medical, veterinary and wildlife
management. In 1995, the first oral rabies vaccine, a recombinant vaccinia virus
containing the rabies glycoprotein gene (V-RG), was approved in the United States
possible
to engineer both replication-competent (Morimoto et al.,
2001; Rupprecht et al., 2005) and live replicationincompetent (Morimoto
et al., 2005), non-pathogenic rabies vaccines
that confer protective immunity and are cost effective in large
scale for oral immunization programs. Such genetically
engineered
rabies vaccines offer new prospects for rabies oral vaccines to control the
spread of rabies in wildlife species. Perhaps the most daunting of all species
to immunize with an oral vaccine approach is the vampire bat (Desmodus rotundus).
Yet, results of one investigative team’s attempt to administer the V-RG vaccine
on the backs of bats and allow them to indirectly protect other bats are
encouraging
(Almeida
et al., 2005).
The
strategies that are developed for the deployment of oral rabies vaccines that
rely on the rabies virus glycoprotein to induce the production of antirabies
virus-neutralizing antibodies in targeted wildlife, together with optimal baits
for their delivery, are absolutely critical for wildlife management professionals
to achieve elimination of enzootic rabies. Just as important and critical for
these strategies to be successful will be their reliance on coordinated
collaboration and cooperative surveillance programs within and between
countries in the Americas
In this
issue, several priorities are identified that must be addressed for these
programs to succeed (Slate
et
al., 2005). At the same time, surveillance programs must make
use of modern sensitive and specific laboratory-based diagnostic methods if
they are to be deemed adequate. This is demonstrated in the need to standardize
rabies virus diagnostic procedures and evaluate and regulate reagent quality and
formulation to meet the highest possible standards of sensitivity and accuracy
(Rudd et al., 2005).
This
special issue focuses on the epidemiology of rabies in the domestic dog and the
wild Chiroptera and Carnivora species in the Americas
programs
and a need for standardized rabies virus diagnostic procedures. An understanding
of the pathogenesis of rabies and rabies-related viruses can play an integral
part in the development of new live attenuated rabies virus vaccines with an
impaired neuronal transport capability. Using the technology of reverse
genetics, it is possible to produce recombinant rabies viruses with selected
structural changes
in the
viral proteins, such as deletions and mutations, that knock out putative
functional sites and determine the functional importance of these sites in
comparative viral pathogenesis studies (Rasalingam et
al., 2005). This special issue also updates the status on the
development of new vaccines and oral vaccination programs, and highlights the
challenges facing these strategic aspects of rabies control. “Rabies in the Americas
Preface
/ Virus Research 111 (2005) 1–4 3
Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo
52(5):231-235, September-October, 2010
PATHOGENICITY OF DIFFERENT RABIES VIRUS ISOLATES AND
PROTECTION TEST IN VACCINATED MICE
Elenice M.S.
CUNHA(1), Alessandra F.C. NASSAR(1), Maria do Carmo C.S.H. LARA(1), Eliana C.M.
VILLALOBOS(1), Go SATO(2), Yuki KOBAYASHI(2), Youko SHOJI(2), Takuya ITOU(2),
Takeo SAKAI(2) & Fumio H. ITO(3)
SUMMARY
This study was aimed to evaluate and compare the pathogenicity of rabies
virus isolated from bats and dogs, and to verify the efficacy of a commercial
rabies vaccine against these isolates. For evaluation of pathogenicity, mice
were inoculated by the intramuscular route (IM) with 500MICLD50/0.03mL of the
viruses. The cross-protection test was performed by vaccinating groups of mice
by the subcutaneous route and challenged through the intracerebral (IC) route.
Isolates were fully pathogenic when inoculated by the IC route. When inoculated
intramuscularly, the pathogenicity observed showed different death rates: 60.0%
for the Desmodus rotundus isolate; 50.0% for dog and Nyctinomops
laticaudatus isolates; 40.0% for Artibeus lituratus isolate; 9.5% Molossus
molossus isolate; and 5.2% for the Eptesicus furinalis isolate. Mice
receiving two doses of the vaccine and challenged by the IC route with the
isolates were fully protected. Mice receiving only one dose of vaccine were
partially protected against the dog isolate. The isolates from bats were
pathogenic by the IC route in mice. However, when inoculated through the
intramuscular route, the same isolates were found with different degrees of
pathogenicity. The results of this work suggest that a commercial vaccine protects
mice from infection with bat rabies virus isolates, in addition to a canine
rabies virus isolate.
(1) Laboratório
de Raiva e Encefalites Virais, Instituto Biológico de São Paulo. Av.
Conselheiro Rodrigues Alves 1252, 04014-002 São Paulo, SP, Brasil. Tel.: 55 11
5087 1779. E-mail: cunha@biologico.sp.gov.br
(2) College
of Bioresource Sciences, Nihon University ,
Fujisawa , Kanagawa, 252-8510 Japan
(3) Departamento
de Medicina Veterinária Preventiva e Saúde Animal, FMVZ-USP, São Paulo, SP,
Brasil.
Correspondence
to: Elenice M.S. Cunha, Lab. Raiva e Encefalites, Instituto Biológico
de S. Paulo, Av. Cons. Rodrigues Alves 1252, 04014-002 Sao Paulo, SP, Brasil.
E-mail: cunha@biologico.sp.gov.br
