Algunos virus como los myxovirus y los parvovirus han evolucionado en el tiempo dsplazando a los virus originales! La aparición y reaparición de nuevos virus está bien documentada, pero algo que llama la atención y no tiene una explicación plausible es la desaparición de ciertos virus desplazados por nuevos virus mutantes.
El caso de la desaparición del subtipo H7 N7 del virus influenza equino es paradigmático. Algo parecido ha ocurrido con los virus de la influenza humana, aparece uno nuevo y desaparece el anterior. El caso del parvovirus canino tipo 2 es emblemático para un virus todavía en etapa evolutiva.
LA DESAPARICIÓN DEL VIRUS INFLUENZA EQUINO SUBTIPO H7 N7 EN 1980.
La influenza equina (IE) es muy antigua, fue descrita hace varios siglos por veterinarios árabes en Yemen. La enfermedad clínica fue registrada en 1754. El primer VIE fue aislado en Checoslovaquia en 1956 durante una epizootia ocurrida en Europa del Este y se denominó A 1 Praga. El segundo subtipo viral fue aislado en Miami en 1963 y se conoce como A 2 Miami. En Chile el primer brote de IE ocurrió en 1963, sin embargo, Fuschlocher se refería a un brote de enfermedad respiratoria en los equinos, semejante a la influenza equina ocurrida en 199. Los brotes de IE han seguido a las grandes pandemias ocurridas en el continente americano y algunos de estos brotes se han producido luego de la entrada de animales aparentemente sanos desde Argentina.
El virus influenza equino (VIE) presenta dos subtipos: A/equi/1/Praga 56 (Heq 1 Neq 1) y A/equi/2/ Miami 63 (Heq 2 Neq 2) que no presentan reacción antigénica cruzada. Actualmente se denominan H7 N7 y H3 N8, respectivamente. El subtipo H7 N7 no presentó grandes variaciones desde que se aisló por primera vez en Praga en 1956, mientras que el subtipo H3 N8 presenta algunas mutaciones menores; en Europa cocirculan dos familias del H3 N8: A/eq/Kentucky/87 y A/eq/Suffolk/89 las que difieren en una substitución de aminoácidos en posición 189 y son indistinguibles por pruebas serológicas que utilizan anticuerpos monoclonales. La variabilidad antigénica del subtipo H3 N8 ocurre a nivel de su antígeno de superficie hemoaglutinina (Ha); después de cada brote de la enfermedad aparecen variantes del virus, las que se denominan según el lugar donde se aislaron y el año.
En Chile el subtipo H7 N7 se detectó en 1977 causando un brote de influenza equina desde La Serena hasta Puerto Montt, con una sintomatología bastante severa afectando a un gran número de equinos. La cepa prototipo se denominó A/equi/1/San Carlos 116 77
El subtipo H7 N7 no se ha detectado en el mundo desde 1980, sin embargo, en 1996 se reporta la detección de un 53,9% de sueros positivos contra el subtipo A/equino-1 en equinos no vacunados provenientes de tres regiones de Croacia. En Chile, en el brote de IE ocurrido en 1985 y causado por el subtipo H3 N8, se comprobó la existencia de anticuerpos contra el subtipo H7 N7 en animales no vacunados contra la IE pero que habían presentado una enfermedad respiratoria muy suave en los últimos meses de ese año, la que había pasado casi desapercibida (Berríos et al, 1986).
La diseminación del VIE en el continente americano ha seguido una ruta que se puede trazar tentativamente de acuerdo con la información epidemiológica disponible, iniciándose en USA en 1957 y el invierno de 1963, para extenderse sucesivamente a Canadá (1963), México (1966), Brasil (1963, 1969, 1977, y 1985), Uruguay (1963, 1977 y 1985), afectando a Chile en 1963, 1977, 1985, y 1992. En Argentina el subtipo H7 N7se aisló en 1976.
Los último aislamientos descrito en Sud América corresponde al subtipo H3 N8, en 1985, 1992, 2001 y 2006 en Chile. El subtipo H7 N7 fue detectado por última vez en 1976 y 1977 en Argentina, Brasil, Perú, México y Chile.
¿QUÉ PASÓ CON EL SUBTIPO H7 N7? Desde 1977 no se ha reportado en el mundo la presencia de este subtipo. Aunque todavía se siguen preparando vacunas contra la influenza equina que lo contienen.
¡PORQUÉ FUE DESPLAZADO POR EL SUBTIPO H3 N8? De hecho el H7 N7 existió desde 1956, cuando se aisló en Checoeslovaquia (A 1 Praga)y duró hasta 1980, es decir actuó como agente causante de la influenza equina durante 24 años! El H3 N8 apareció en Miami, USA (A 2 Miami) en 1968 y sigue actuando hasta el día de hoy en que cocirculan dos familias que mantiene las características básicas del subtipo. Los últimos brotes de IE en Sudamérica ocurrieron en Brasil (2001) y en Chile (2006). Antes había sido detectado en 1963 en USA, Canadá, México y Brasil; en 1969 y 1973 en Brasil y Chile, y en 1985 en Argentina, Brasil, Uruguay, USA y Chile.
Posiblemente fue desplazado por efecto de la presión inmunológica al aumentar la vacunación contra la IE. Recordemos que el H7 N7 era más estable genéticamente lo que lo haría posiblemente más susceptible a la presencia de anticuerpos específicos en la masa equina. ¿Sufrió el H7 N7 una mutación letal? ¿En todo el mundo? Y el H3 N8con sus continuos y pequeños cambios (Antigenic drift).
Hasta el día de hoy no hay una buena respuesta para esta interrogante. Algo parecido ha ocurrido con los virus de la influenza humana. Los diferentes ubtipos del virus influenza se han generado por cambios en los antígenos de superficie H (hemoaglutinina) y N (neuroaminidasa), que ocurren por recombinaciones genéticas o por mutuaciones puntuales pequeñas. Las diferentes pandemias de influenza humana han sido reportadas en:
H1 N1 (1918 - 1919): primer virus de la influenza humana. Influenza o gripe española. Garrotazo. (Hsw N1).
H2 N2 (1957 - 1958): influenza asiática.
H3 N2 (1968 - 1969): influenza Hong Kong
H1 N1 (1977): gripe rusa. Cocircula con el H3 N2
H1 N1 (2009): gripe porcina o influenza humana A H1 N1.
Cada nuevo subtipo ha desplazado al anterior, con excepción del H1 N1. El actual H1 N1 tendría genes de virus porcino, humano y aviar...!
Dos hechos singulares de los virus influenza. El H7 N7 aviar se presentó en Holanda en 2003, causando una epidemia aviar más bien suave, pero causando la muerte de un médico veterinario! El H3 N8 equino fue reportado como virus causante de influenza en perros en USA!
Recordemos al H5 N1 aviar que apareció en 1997 en Hong Kong matando a 6 ciudadanos chinos, reapareción en 2001 causando grandes pérdidas económica al afectar a la industria aviar y causar la muerte de unos 200 asiáticos! Felizmente no ha mutado para hacerse capaz de pasar de humanos a humanos, situación muy temida por los organismos internaciones que tienen que ver con la salud humana!
PARVOVIRUS CANINO TIPO 2 Y SU EVOLUCIÓN
Se describen dos tipos de parvovirus canino: el PVC tipo 1 o virus diminuto del perro que hasta hace poco tiempo se creía que no era causante de enfermedad, y el PVC-2 que emergió en 1977 en USA, el que se difundió por todo el mundo y que ha seguido evolucionando. Cada nueva variante desplaza a la anterior!
El PVC-2 se detectó por primera vez en cachorros con diarrea en Texas USA, en 1977, aunque por estudios serológicos retrospectivos se acepta que los primeros casos ocurrieron en Grecia en 1974. Probablemente este parvovirus habría existido unos 10 años antes de presentarse la enfermedad! A fines de 1978 se observaron casos severos de gastroenteritis en perros de Australia, Canadá y USA, y posteriormente la enfermedad se diseminó a todo el mundo. En Chile el PVC-2 se aisló y tipificó en 1980
En 1995 se demostró que el PVC-2 estaba estrechamente relacionado genética y antigénicamente con el parvovirus felino (PVF) y con parvovirus similares que afectan a carnívoros silvestres, por lo que se postula que se originó por un salto de especies con una rápida adaptación al perro. El parvovirus felino (PVF) sólo replica en células felinas, mientras que el PVC-2 replica eficientemente en líneas celulares caninas y felinas. El PVF replica en el timo y médula ósea de perros y no se elimina por las heces, mientras que el PVC-2 no se replicaba en tejidos de gatos.
En la década de los 80 emergieron dos variantes antigénicas del PVC-2 denominados PVC tipo 2a y tipo 2b, las que reemplazaron al tipo original. Ambas variantes han recuperado su capacidad de replicar en el hospedero felino. Los estudios sobre las interacciones del PVF y PVC-2 con su receptor celular que es el receptor de transferrina, indican que el PVF se fija específicamente al receptor de transferrina felino, mientras que el PVC-2 y sus variantes pueden fijarse tanto al receptor de transferrina felino como al canino, incluso se sabe que las variantes antigénicas del PVC-2 se fijan al receptor canino de transferrina más eficientemente que el virus original.
El PVC-2 original desapareció del mundo en 1981! Fue substituído por las variantes PVC-2a y PVC-2b.
Existen al menos 6 ó 7 cambios de aminoácidos en la secuencia de la proteína 2 de la cápside viral entre PVF y PVC-2, y 5 ó 6 cambios entre las variantes 2a y 2b y el virus original, variaciones que serían responsables de importantes cambios antigénicos y biológicos de estos virus.
El PVC-2c se detectó en Italia e inicialmente se denominó mutante Glu-426 debido a la presencia de esta inusual mutación que se encuentra en un sitio antigénico importante como es el epítope A en el eje de simetría triangular de la cápside. Además de los cambios en los aminoácidos descritos inicialmente, recientemente se han descrito mutaciones adicionales lo que sugiere que el parvovirus canino todavía se encuentra en proceso de evolución. El PVC-2c se ha identificado en Vietnam, España, Escocia y Alemania.
La evolución genética y antigénica del PVC-2 que ha resultado en la emergencia de nuevas variantes, plantea dos interrogantes, una que se refiere al impacto de estas variantes sobre la inmunidad inducida por las vacunas actualmente en uso, y la otra sobre si es útil y necesario reformular las vacunas con la nueva variante PVC-2c.
¿Reeemplazará esta variante a las que le precedieron?
Evidentemente el PVC-2c está en plena evolución. Su estudio a nivel molecular debería dar luces a este extraño comportamiento genético.
viernes, 23 de abril de 2010
sábado, 17 de abril de 2010
APOCALIPSIS VIRAL. Patricio Berríos Etchegaray
"Vivímos en una matriz danzante de virus que revoltean como abejas yendo de organismo a organismo, de planta a insectos, de mamíferos a nosotros, para luego recorrer el camino de vuelta... saltando de unos seres a otros como si estuvieran en medio de una gran fiesta". Es posible que sean mecanismos para mantener circulando entre nosotros nuevos tipos de ADN. En caso de ser así, las enfermedades virales podrían ser consideradas como un accidente, posible de extinguir". Lewis Thomas
En la naturaleza, los seres humanos no son el centro de todas las cosas, lo que resulta más evidente en el estudio de los nuevos tipos virus. De vez en cuando nos ponemos, por error, en el camino de algún tipo de virus, y nos enfrentamos a la catástrofe de una nueva y mortal enfermedad infecciosa, pero, originalmente eso no es lo que el virus quiere hacer, somos nosotros lo que provocamos la desgracia; ¡nuestro sufrimiento carece de importancia para el propio virus...! De hecho, los virus y sus anfitriones naturales, que casi siempre no son seres humanos, podrían seguir conviviendo bastante tranquilos sin nuestra interferencia, pero, interferimos y lo hacemos una y otra vez! El hombre no es una víctima indefensa de la naturaleza, pareciera que es al contrario...
Es obvio que no todos los virus se transmiten de una persona a otra; muchos de ellos necesitan de la presencia de un insecto o de un animal portador, lo que se conoce como "vector", que es capaz de albergar en su interior al virus sin sufrir ningún efecto dañino, pero, cuando pica o muerde a la próxima víctima, se lo transmite tan eficientemente como lo haría una jeringa! Para que estas enfermedades puedan introducirse en una nueva localización geográfica debe importarse el virus o el vector. Los barcos de esclavos del siglo XVIII demostraron ser el medio ideal de transporte para llevar un tipo de vector el famos mosquito Aedes aegypti desde su África occidental nativa hasta el resto del mundo. Este mosquito puede ser portador y transmitir el virus de la fiebre amarilla. Las larvas se reproducían en el agua de los barriles del barco y una vez que el barco atracaba en un puerto del Caribe, el clima cálido de la zona era muy favorable para la sobrevida del mosquito!
Las causas de las grandes enfermedades de la Antiguedad siguen siendo un misterio para los epidemiólogos modernos , pero los efectos sobre la salud del descubrimiento de América han sido bien documentados. Cuando los conquistadores europeos llegaron por primera vez a América llevaban virus mortales que los nativos nunca habían conocido. ¡Las epidemias que de ello derivaron contribuyeron a modificar la historia! Hernán Cortéz nunca habría sido capaz de conquistar México sin la ayuda de la viruela, enfermedad que exterminó a más de una tercera parte del pueblo azteca en 1521. Los aborígenes consideraron esa devastación masiva como un castigo de Dios, en que ninguno de los españoles murió! Los españoles eran inmunes! Los aztecas creían que ellos morían porque debían morir, y que los hombres blanco no morían por haberse ganado el favor de los dioses. Los amerindios tuvieron que aceptar, asombrados, la superioridad de los españoles...
En cuanto al modus operandis de los nuevos virus y sus nuevos hospederos el estudio de la mixomatosis del conejo reveló que su conducta epidemiológica era la misma que siguen otras enfermedades emergentes, es decir cuando una población se ve atacada, el efecto inmediato es una devastación casi total. Sin embargo, en el plazo de unos pocos años, el animal anfitrión (hospedero) evoluciona hasta resultar colectivamente menos vulnerable. Los que no mueren durante la primera oleada o bien son genéticamente resistentes, o bien se han vuelto resistentes tras desarrollar anticuerpos durante la infección inicial no se mueren, y al tiempo que evoluciona el animal anfitrión, lo hace también el virus. Las cepas más letales matan tan rápidamente a sus anfitriones que ellas mismas terminan también extinguiéndose y van a ser incapaces de infectar a un segundo anfitrión antes que fallezca el primero. Esa es la ventaja de las cepas de virus que matan lentamente. Cuando el animal anfitrión ha pasado por aproximadamente seis generaciones ocurre que esta coevolución lo hace hasta encontrar un estado próximo al de equilibrio, en un estado en que el virus resulta menos virulento, por lo que su anfitrión se mantiene lo suficientemente sano como para poder transmitir el virus, y con un anfitrión menos vulnerable, este sobrevive a pesar de la infección inicial. En los conejos las seis generaciones se alcanzan rápidamente, no así en el hombre que necesita unos 125 años para que nazcan esas seis generaciones...
Algo parecido ocurre con las enfermedades emergentes que suelen haber estado desde hace tiempo escondidos en la naturaleza, cuando de repente algo cambia en los virus, su configuración genética, su posición en el equilibrio ecológico o su proximidad a una especie con la que anteriormente no se habían encontrado. Cuando un virus emerge, se desliza fuera de su posición original y comienza a infectar a una nueva población. Normalmente esto se produce como consecuencia de una mutación real en uno de los genes del virus, que modifica su capacidad de infectar o de un cambio en el entorno que incluyen pautas de pluviometría y temperatura, las que interfieren en el equilibrio entre determinados predadores y sus presas proporcionando al virus una nueva población susceptible. Si sumamos las cosas que hace el Homo sapiens como construir carreteras en medio de la selva tropical, transportar microbios de una región a otra, construir casas en el límite de un terreno boscoso, aumenta entonces la posibilidad del contacto entre las personas y virus desconocidos.
Las mutaciones han llegado a ocupar una posición central en nuestras pesadillas colectivas en que un nuevo agente infeccioso procedente del espacio exterior o que un nuevo microbio escape de un laboratorio dedicado a la manipulación genética, y que nos ataque sin misericordia; sin embargo, Morse en 1991, estableció que las mutaciones virales no eran la causa más importante de la aparición de nuevos virus; para que una mutación presente una auténtica amenaza de enfermedad tendría que proporcionar al virus una cierta ventaja de supervivencia de manera que los virus mutantes terminen superando a los virus no mutantes. Además debería ser más letal que su predecesor, en caso contrario no sería una real amenaza, pero, no tan letal que mate al anfitrión antes de poder infectar al siguiente. Según Morse esto es improbable en la naturaleza. De allí que las actividades humanas serían las que crean condiciones para que los virus ya existentes sean tranportados más allá de sus límites geográficos o de las especies! Según él debemos comprender que la mayoría de las enfermedades nuevas son resultados de nuestras acciones, y que por lo tanto nuestras acciones pueden y deberían modificarse!
Ya han pasado las grandes plagas virales o están en el "plateau" antes de desaparecer o reemerger con más fuerza. La viruela se fue de este mundo como enfermedad, porque el virus de la viruela está guardado en USA y URSS... el polio está más o menos controlado, la fiebre amarilla sigue pegando en el trópico, los herpes y su latencia seguirán, el SIDA y el virus inteligente que la causa están ahí en África transmitidos en forma sibilina o diabólicamente maquiavélica, el sindrome respiratorio agudo fue controlado, la gripe aviar altamente patógena no alcanzó una difusión mundial, pero está ahí no más en los pájaros silvestres que vuela y vuelan en forma migratoria de un continente a otro, la fiebre aftosa no ha sido posible erradicarla, tampoco la peste bovina o rinderpest, la anemia infecciosa equina, leucosis enzoótica bovina, rinoneumonitis equina, arteritis viral equina, rinotraqueítis infecciosa bovina, sindrome respiratorio reproductivo porcino, virus ISA de los salmones, distemper canino, parvovirus canino, enfermedad de Newcastle, enfermedad de Marek, bronquitis infecciosa aviar, virus Hanta, entre otras, sólo por nombrar a las que se me vienen a la mente, sin olvidar a la mortífera fiebre hemorrágica Ébola que mata a gorilas, chimpancés y hombres...
En la actualidad vemos que el famoso H1 N1 de la gripe porcina y humana de 1918 aparentemente no había desaparecido. En 1946 este virus seguía circulando, y cuando en 1977 se estudió el virus causante del brote de ese año, denominado "gripe rusa", se demostró que correspondía a una variante del H1 N1. Según Murphy el virus era genéticamente congelado, tanto es así que se cree, mientras no haya una explicación más plausible, que el virus aislado en 1950 y congelado a -70°C en un laboratorio de investigación de China, de algún modo quedar libre en el medio ambiente
El virus H1 N1 desapareció rápidamente de la población humana aunque persistió en la población porcina de USA, siendo aislado por primera vez en 1930, 3 años antes que el virus influenza humano. Europa permaneció libre del H1 N1 hasta 1976 en que la influenza porcina se presentó en el norte de Italia, desde ese año se ha detectado que el virus porcino ha circulados por diversos países europeos, aceptándose que estas cepas están estrechamente relacionadas con cepas H1 N1 de origen aviar y se conocen como virus europeos. En España la gripe porcina es considerada como enzoótica practicándose la vacunación con cepas H1 N1 y H3 N2 que son los únicas asociadas con procesos respiratorios en el cerdo.
La transmisión del virus H1 N1 de los cerdos al hombre sólo ha sido considerada como una especulación. Solamente en 1976 hubo una evidencia en este sentido al determinarse la presencia del virus H1 N1 en un soldado muerto de influenza en Fort Dix, New Jersey, USA, virus que resultó idéntico al de virus aislados en cerdos. En el mismo año se confirmó el carácter zoonótico del virus H1 N1 cuando después de una epizootia de influenza en cerdos, se aisló el virus desde cerdos y humanos, demostrándose que era antigénica y genéticamente idénticos.
Para colomo se sabe que la Organización Mundial de la Salud está investigando una reclamación hecha por un investigador australiano de que el virus de la gripe porcina, puede haber sido creados como resultado del error humano.
En una entrevista, Adrián Gibbs, que colaboró en la investigación que condujo al desarrollo de Roche Holding AG de la droga tamiflu, dijo que publicará un informe que sugiere que la nueva cepa puede haber evolucionado accidentalmente en los huevos que los científicos usan para desarrollar medicamentos para el virus por medio de vacunas . "Una de las explicaciones más simple es que es un escape de laboratorio ", dijo Gibbs. "Pero hay muchos otros".
Según el periodista investigador Wayne Madsen, un científico importante de las Naciones Unidas, que ha examinado el brote del mortal virus de Ébola en África, así como a víctimas del VIH / SIDA, ha llegado a la conclusión de que el H1N1 posee ciertos "vectores" de transmisión que sugieren que la nueva cepa de gripe ha sido genéticamente fabricados como armas militar de guerra biológica. Madsen y otros, están "convencidos de que el actual brote de esta nueva cepa de gripe porcina en México y en algunas partes de los Estados Unidos, es el resultado de la introducción de un patógeno humano de ingeniería, que podría resultar en una pandemia mundial muy amplia, con consecuencias potencialmente catastróficas para el hogar, los viajes internacionales y el comercio. " La fuente en Yakarta, Indonesia, asevera que funcionarios de la OMS temen que la presencia de segmentos de genes de la gripe aviar H5N1 en la A-cepa H1N1 de gripe porcina, podría significar que la nueva cepa de gripe porcina, fue diseñada para dar "el salto de especies". Según Gibbs, "la especulación de que el virus H1N1 es un" error "que se produjo en una instalación de producción de vacuna, recuerda el escándalo de Baxter. En febrero, la compañía farmacéutica Baxter Internacional envió una vacuna con material contaminado con el virus de la influenza H3N2 a 18 países. El producto contaminado, que Baxter llama "experimental del virus de material", se realizó en una instalación de investigación en Orth-Donau, Austria. Los críticos han sugerido que Baxter intencionalmente contaminó las vacunas "experimental", a fin de provocar una pandemia. Baxter ha trabajado con gobiernos de todo el mundo para desarrollar y producir vacunas para proteger contra las enfermedades infecciosas o las posibles amenazas de bioterrorismo. "Después de 9 / 11 Baxter ayudó con el suministro de existencias de una vacuna contra la viruela en 2003, la empresa fue contratada para desarrollar una vacuna para combatir el virus del SRAS. En 2006 el Gobierno del Reino Unido, anunció planes diseñados para inocular a cada persona en el país, con las vacunas de Baxter en el caso de una pandemia de gripe ". Baxter confirmó que recibió una cepa del virus de la gripe porcina y que ha "tomando todas las medidas adecuadas necesarias, para preparar a gran escala la producción de vacunas", según el Chicago Tribune. Adrian Gibbs también cree que el virus podría haber saltado de un cerdo a otro mamífero o un ave antes de llegar a los seres humanos. Otros científicos, sin embargo, creen que esto es muy poco probable. El virus está formado por componentes de los virus de la gripe humana, virus de la gripe aviar, virus de la gripe porcina, una combinación no es posible en el mundo natural. No existen casos de cerdos infectados con el virus H1N1.
En la naturaleza, los seres humanos no son el centro de todas las cosas, lo que resulta más evidente en el estudio de los nuevos tipos virus. De vez en cuando nos ponemos, por error, en el camino de algún tipo de virus, y nos enfrentamos a la catástrofe de una nueva y mortal enfermedad infecciosa, pero, originalmente eso no es lo que el virus quiere hacer, somos nosotros lo que provocamos la desgracia; ¡nuestro sufrimiento carece de importancia para el propio virus...! De hecho, los virus y sus anfitriones naturales, que casi siempre no son seres humanos, podrían seguir conviviendo bastante tranquilos sin nuestra interferencia, pero, interferimos y lo hacemos una y otra vez! El hombre no es una víctima indefensa de la naturaleza, pareciera que es al contrario...
Es obvio que no todos los virus se transmiten de una persona a otra; muchos de ellos necesitan de la presencia de un insecto o de un animal portador, lo que se conoce como "vector", que es capaz de albergar en su interior al virus sin sufrir ningún efecto dañino, pero, cuando pica o muerde a la próxima víctima, se lo transmite tan eficientemente como lo haría una jeringa! Para que estas enfermedades puedan introducirse en una nueva localización geográfica debe importarse el virus o el vector. Los barcos de esclavos del siglo XVIII demostraron ser el medio ideal de transporte para llevar un tipo de vector el famos mosquito Aedes aegypti desde su África occidental nativa hasta el resto del mundo. Este mosquito puede ser portador y transmitir el virus de la fiebre amarilla. Las larvas se reproducían en el agua de los barriles del barco y una vez que el barco atracaba en un puerto del Caribe, el clima cálido de la zona era muy favorable para la sobrevida del mosquito!
Las causas de las grandes enfermedades de la Antiguedad siguen siendo un misterio para los epidemiólogos modernos , pero los efectos sobre la salud del descubrimiento de América han sido bien documentados. Cuando los conquistadores europeos llegaron por primera vez a América llevaban virus mortales que los nativos nunca habían conocido. ¡Las epidemias que de ello derivaron contribuyeron a modificar la historia! Hernán Cortéz nunca habría sido capaz de conquistar México sin la ayuda de la viruela, enfermedad que exterminó a más de una tercera parte del pueblo azteca en 1521. Los aborígenes consideraron esa devastación masiva como un castigo de Dios, en que ninguno de los españoles murió! Los españoles eran inmunes! Los aztecas creían que ellos morían porque debían morir, y que los hombres blanco no morían por haberse ganado el favor de los dioses. Los amerindios tuvieron que aceptar, asombrados, la superioridad de los españoles...
En cuanto al modus operandis de los nuevos virus y sus nuevos hospederos el estudio de la mixomatosis del conejo reveló que su conducta epidemiológica era la misma que siguen otras enfermedades emergentes, es decir cuando una población se ve atacada, el efecto inmediato es una devastación casi total. Sin embargo, en el plazo de unos pocos años, el animal anfitrión (hospedero) evoluciona hasta resultar colectivamente menos vulnerable. Los que no mueren durante la primera oleada o bien son genéticamente resistentes, o bien se han vuelto resistentes tras desarrollar anticuerpos durante la infección inicial no se mueren, y al tiempo que evoluciona el animal anfitrión, lo hace también el virus. Las cepas más letales matan tan rápidamente a sus anfitriones que ellas mismas terminan también extinguiéndose y van a ser incapaces de infectar a un segundo anfitrión antes que fallezca el primero. Esa es la ventaja de las cepas de virus que matan lentamente. Cuando el animal anfitrión ha pasado por aproximadamente seis generaciones ocurre que esta coevolución lo hace hasta encontrar un estado próximo al de equilibrio, en un estado en que el virus resulta menos virulento, por lo que su anfitrión se mantiene lo suficientemente sano como para poder transmitir el virus, y con un anfitrión menos vulnerable, este sobrevive a pesar de la infección inicial. En los conejos las seis generaciones se alcanzan rápidamente, no así en el hombre que necesita unos 125 años para que nazcan esas seis generaciones...
Algo parecido ocurre con las enfermedades emergentes que suelen haber estado desde hace tiempo escondidos en la naturaleza, cuando de repente algo cambia en los virus, su configuración genética, su posición en el equilibrio ecológico o su proximidad a una especie con la que anteriormente no se habían encontrado. Cuando un virus emerge, se desliza fuera de su posición original y comienza a infectar a una nueva población. Normalmente esto se produce como consecuencia de una mutación real en uno de los genes del virus, que modifica su capacidad de infectar o de un cambio en el entorno que incluyen pautas de pluviometría y temperatura, las que interfieren en el equilibrio entre determinados predadores y sus presas proporcionando al virus una nueva población susceptible. Si sumamos las cosas que hace el Homo sapiens como construir carreteras en medio de la selva tropical, transportar microbios de una región a otra, construir casas en el límite de un terreno boscoso, aumenta entonces la posibilidad del contacto entre las personas y virus desconocidos.
Las mutaciones han llegado a ocupar una posición central en nuestras pesadillas colectivas en que un nuevo agente infeccioso procedente del espacio exterior o que un nuevo microbio escape de un laboratorio dedicado a la manipulación genética, y que nos ataque sin misericordia; sin embargo, Morse en 1991, estableció que las mutaciones virales no eran la causa más importante de la aparición de nuevos virus; para que una mutación presente una auténtica amenaza de enfermedad tendría que proporcionar al virus una cierta ventaja de supervivencia de manera que los virus mutantes terminen superando a los virus no mutantes. Además debería ser más letal que su predecesor, en caso contrario no sería una real amenaza, pero, no tan letal que mate al anfitrión antes de poder infectar al siguiente. Según Morse esto es improbable en la naturaleza. De allí que las actividades humanas serían las que crean condiciones para que los virus ya existentes sean tranportados más allá de sus límites geográficos o de las especies! Según él debemos comprender que la mayoría de las enfermedades nuevas son resultados de nuestras acciones, y que por lo tanto nuestras acciones pueden y deberían modificarse!
Ya han pasado las grandes plagas virales o están en el "plateau" antes de desaparecer o reemerger con más fuerza. La viruela se fue de este mundo como enfermedad, porque el virus de la viruela está guardado en USA y URSS... el polio está más o menos controlado, la fiebre amarilla sigue pegando en el trópico, los herpes y su latencia seguirán, el SIDA y el virus inteligente que la causa están ahí en África transmitidos en forma sibilina o diabólicamente maquiavélica, el sindrome respiratorio agudo fue controlado, la gripe aviar altamente patógena no alcanzó una difusión mundial, pero está ahí no más en los pájaros silvestres que vuela y vuelan en forma migratoria de un continente a otro, la fiebre aftosa no ha sido posible erradicarla, tampoco la peste bovina o rinderpest, la anemia infecciosa equina, leucosis enzoótica bovina, rinoneumonitis equina, arteritis viral equina, rinotraqueítis infecciosa bovina, sindrome respiratorio reproductivo porcino, virus ISA de los salmones, distemper canino, parvovirus canino, enfermedad de Newcastle, enfermedad de Marek, bronquitis infecciosa aviar, virus Hanta, entre otras, sólo por nombrar a las que se me vienen a la mente, sin olvidar a la mortífera fiebre hemorrágica Ébola que mata a gorilas, chimpancés y hombres...
En la actualidad vemos que el famoso H1 N1 de la gripe porcina y humana de 1918 aparentemente no había desaparecido. En 1946 este virus seguía circulando, y cuando en 1977 se estudió el virus causante del brote de ese año, denominado "gripe rusa", se demostró que correspondía a una variante del H1 N1. Según Murphy el virus era genéticamente congelado, tanto es así que se cree, mientras no haya una explicación más plausible, que el virus aislado en 1950 y congelado a -70°C en un laboratorio de investigación de China, de algún modo quedar libre en el medio ambiente
El virus H1 N1 desapareció rápidamente de la población humana aunque persistió en la población porcina de USA, siendo aislado por primera vez en 1930, 3 años antes que el virus influenza humano. Europa permaneció libre del H1 N1 hasta 1976 en que la influenza porcina se presentó en el norte de Italia, desde ese año se ha detectado que el virus porcino ha circulados por diversos países europeos, aceptándose que estas cepas están estrechamente relacionadas con cepas H1 N1 de origen aviar y se conocen como virus europeos. En España la gripe porcina es considerada como enzoótica practicándose la vacunación con cepas H1 N1 y H3 N2 que son los únicas asociadas con procesos respiratorios en el cerdo.
La transmisión del virus H1 N1 de los cerdos al hombre sólo ha sido considerada como una especulación. Solamente en 1976 hubo una evidencia en este sentido al determinarse la presencia del virus H1 N1 en un soldado muerto de influenza en Fort Dix, New Jersey, USA, virus que resultó idéntico al de virus aislados en cerdos. En el mismo año se confirmó el carácter zoonótico del virus H1 N1 cuando después de una epizootia de influenza en cerdos, se aisló el virus desde cerdos y humanos, demostrándose que era antigénica y genéticamente idénticos.
Para colomo se sabe que la Organización Mundial de la Salud está investigando una reclamación hecha por un investigador australiano de que el virus de la gripe porcina, puede haber sido creados como resultado del error humano.
En una entrevista, Adrián Gibbs, que colaboró en la investigación que condujo al desarrollo de Roche Holding AG de la droga tamiflu, dijo que publicará un informe que sugiere que la nueva cepa puede haber evolucionado accidentalmente en los huevos que los científicos usan para desarrollar medicamentos para el virus por medio de vacunas . "Una de las explicaciones más simple es que es un escape de laboratorio ", dijo Gibbs. "Pero hay muchos otros".
Según el periodista investigador Wayne Madsen, un científico importante de las Naciones Unidas, que ha examinado el brote del mortal virus de Ébola en África, así como a víctimas del VIH / SIDA, ha llegado a la conclusión de que el H1N1 posee ciertos "vectores" de transmisión que sugieren que la nueva cepa de gripe ha sido genéticamente fabricados como armas militar de guerra biológica. Madsen y otros, están "convencidos de que el actual brote de esta nueva cepa de gripe porcina en México y en algunas partes de los Estados Unidos, es el resultado de la introducción de un patógeno humano de ingeniería, que podría resultar en una pandemia mundial muy amplia, con consecuencias potencialmente catastróficas para el hogar, los viajes internacionales y el comercio. " La fuente en Yakarta, Indonesia, asevera que funcionarios de la OMS temen que la presencia de segmentos de genes de la gripe aviar H5N1 en la A-cepa H1N1 de gripe porcina, podría significar que la nueva cepa de gripe porcina, fue diseñada para dar "el salto de especies". Según Gibbs, "la especulación de que el virus H1N1 es un" error "que se produjo en una instalación de producción de vacuna, recuerda el escándalo de Baxter. En febrero, la compañía farmacéutica Baxter Internacional envió una vacuna con material contaminado con el virus de la influenza H3N2 a 18 países. El producto contaminado, que Baxter llama "experimental del virus de material", se realizó en una instalación de investigación en Orth-Donau, Austria. Los críticos han sugerido que Baxter intencionalmente contaminó las vacunas "experimental", a fin de provocar una pandemia. Baxter ha trabajado con gobiernos de todo el mundo para desarrollar y producir vacunas para proteger contra las enfermedades infecciosas o las posibles amenazas de bioterrorismo. "Después de 9 / 11 Baxter ayudó con el suministro de existencias de una vacuna contra la viruela en 2003, la empresa fue contratada para desarrollar una vacuna para combatir el virus del SRAS. En 2006 el Gobierno del Reino Unido, anunció planes diseñados para inocular a cada persona en el país, con las vacunas de Baxter en el caso de una pandemia de gripe ". Baxter confirmó que recibió una cepa del virus de la gripe porcina y que ha "tomando todas las medidas adecuadas necesarias, para preparar a gran escala la producción de vacunas", según el Chicago Tribune. Adrian Gibbs también cree que el virus podría haber saltado de un cerdo a otro mamífero o un ave antes de llegar a los seres humanos. Otros científicos, sin embargo, creen que esto es muy poco probable. El virus está formado por componentes de los virus de la gripe humana, virus de la gripe aviar, virus de la gripe porcina, una combinación no es posible en el mundo natural. No existen casos de cerdos infectados con el virus H1N1.
Cabe señalar que en 1983 el científico Scholtissek había descrito en un"paper" la recombinación en el cerdo de virus de la gripe humana, porcina y aviar!!!
Colofón: Recientemente el brillante científico Stephen Hawking, en el marco de su nueva serie en Discovery Channel, ha dicho que lo más sensato es evitar cualquier contacto con vidas fuera de nuestro planeta, insinuado que es posible que los extraterrestres sean microbios, es decir bacterias o virus! No me imagino a un virus manejando a un OVNIS...
jueves, 15 de abril de 2010
TIMEROSAL: SEGURIDAD DE LAS VACUNAS QUE LO CONTIENEN. Alma Muñoz et al. 2007
Rev Chil Infect 2007; 24 (5): 372-376
Seguridad de las vacunas que contienen timerosal: Declaración del Comité Consultivo de Inmunizaciones (CCI) de la Sociedad Chilena de Infectología
Alma Muñoz M., Katia Abarca V., Jorge Jiménez de la J., Vivían Luchslnger F., Miguel O'Ryan G., Erna Ripoll M., M. Teresa Valenzuela B. y Rodrigo Vergara F.
Centro de Vacunas en Desarrollo. Santiago.(AMM).
Pontificia Universidad Católica de Chile. Departamento de Pediatría. Santiago. (KAV).
Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Salud Pública. Santiago. (JJJ).
Universidad de Chile. Facultad de Medicina. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Virología. Santiago. (VLF).
Universidad de Chile. Facultad de Medicina. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Microbiología. Santiago. (MOG).
Hospital Carlos Van Biuren, Servicio de Medicina Interna, Valparaíso.(ERM).
Universidad de los Andes. Facultad de Medicina. Santiago. (MTVB).
Universidad de Valparaíso. Escuela de Medicina. Valparaíso.(RVF).
Resumen
El timerosal es un derivado del mercurio utilizado desde 1930 como preservante de vacunas. En las últimas décadas ha sido cuestionada su seguridad, especialmente por la posibilidad de toxicidad neurológica. La revisión de varios estudios realizados en niños que recibieron vacunas que contienen timerosal y la posición de organismos de expertos internacionales en relación al uso de este compuesto en vacunas, permite al Comité Consultivo de Inmunizaciones concluir que no existe evidencia de eventos adversos en lactantes o niños por exposición al timerosal contenido en vacunas rutinarias y, por lo tanto, no habría razón para modificar las actuales prácticas de inmunización en Chile.
Sin duda, uno de los mayores logros en el campo de la salud pública mundial ha sido la prevención y control de enfermedades transmisibles mediante el uso de vacunas. El campo de la vaccinología ha mostrado importantes y progresivos avances hacia el desarrollo de vacunas cada vez más eficaces y seguras. Sin embargo, en la percepción pública se ha generado un efecto paradójico, en términos de concentrar la atención en el tema de seguridad por sobre los beneficios adquiridos con el uso de vacunas en enfermedades inmunoprevenibles. Reflejo de esta situación es el cuestionamiento que, desde fines de 1990, se ha hecho del uso del timerosal en la elaboración de algunas vacunas, el que puede resumirse como sigue: al ser el timerosal un derivado del mercurio, potencialmente podría afectar el desarrollo neurológico, especialmente, en lactantes bajo seis meses de edad.
En este documento se hace una revisión acerca del mercurio y sus derivados y del timerosal en particular. Se revisan, además, algunos estudios realizados en niños que recibieron vacunas que contienen timerosal y la posición de organismos de expertos internacionales en relación con el uso de este compuesto en vacunas. De esta revisión se concluye que no existe evidencia de eventos adversos en lactantes o niños por exposición al timerosal contenido en vacunas rutinarias y, por lo tanto, no habría razón para modificar las actuales prácticas de inmunización.
¿Qué son el mercurio y el timerosal?
El mercurio (Hg) es un metal pesado que se presenta de forma natural en el medio ambiente bajo distintas formas químicas. La forma pura, mercurio elemental, es líquida a temperatura ambiente y se encuentra presente en termómetros, amalgamas, etc. Las formas químicas que más comúnmente se encuentran en la naturaleza son el mercurio inorgánico ("sales de mercurio") y el mercurio orgánico (metilmercurio y etilmercurio). Ciertos fenómenos naturales como la actividad volcánica y actividades humanas como la minería, pueden liberar mercurio al medio ambiente, el cual puede moverse libremente entre aire, agua y tierra. En el suelo, puede encontrarse en concentraciones que van de 0,05 a 0,08 (μg/gr y el agua de lagos, mares y ríos puede llegar a contener 0,2 (μg/L. El mercurio elemental o sus sales inorgánicas, tras su depósito en el fondo de estas aguas, es transformado en mercurio orgánico mediante diversos procesos biológicos. Éste es captado por seres vivos que son consumidos dentro de la cadena alimenticia; así se produce una acumulación de mercurio en peces y mariscos que son ingeridos por el ser humano. Por esto, la principal fuente de mercurio orgánico (metilmercurio) en la dieta proviene de alimentos del mar1,4.
El timerosal es un componente organomercurial que contiene 50% de mercurio y se metaboliza a etilmercurio y tiosalicilato; ha sido utilizado como preservante en la producción de vacunas desde 1930, fundamentalmente, para evitar la contaminación bacteriana y fúngica durante la elaboración de las vacunas o en frascos de vacunas envasadas en multidosis3,6.
¿Cómo afecta el mercurio al ser humano?
La toxicidad del mercurio depende de su forma química, dosis y tiempo de exposición. En el caso del mercurio elemental la toxicidad ocurre por vía inha-latoria mediante aspiración de vapores, situación relativamente frecuente en el área de la minería. El mercurio inorgánico presente en cremas, jabones y laxantes o el uso de mercurio con propósitos culturales/rituales o en medicina tradicional, es altamente corrosivo y puede llegar a causar daño renal irreversible. Los derivados orgánicos atraviesan la barrera hemato-encefálica y la barrera placentaria, circulan unidos a proteínas y se acumulan en el cerebro y glóbulos rojos. El metilmercurio es el compuesto orgánico más estudiado por su efecto nocivo sobre el sistema nervioso central, especialmente en etapas de desarrollo fetal y en niños pequeños23.
Si bien existe cierta equivalencia estructural entre el metil y etilmercurio, no se ha podido establecer una toxicidad comparativa7. La vida media del metilmercurio en sangre, en adultos, es de 40 a 70 días, mientras que para el etilmercurio es de 30 a 50 días4, la que podría ser aún más corta, de acuerdo con estudios recientes8.
Límites de toxicidad al mercurio
Dado que se conoce su toxicidad, distintas entidades internacionales han determinado límites máximos permitidos de exposición a metilmercurio, considerando una exposición crónica por vía oral en población adulta59:
- Environmental Protection Agency (EPA): 0,1 μg/ kg/día. - Agency for Toxic Substances Disease Registry (ATSDR): 0,3μg/kg/dia. - Food and Drug Administration (FDA): 0,43 μg/kg/ día. - Organización Mundial de la Salud (OMS): 0,47 μg/ kg/día.
Recientemente, la Academia de Ciencias de Estados Unidos estableció que la dosis apropiada de referencia para el metilmercurio es la sugerida por la EPA de 0,1 μg/kg/día, recomendación que se propone para evitar la exposición de mujeres en edad fértil y embarazadas a dosis de mercurio que pudieran ser tóxicas para el desarrollo del sistema nervioso central del feto9.
El límite de exposición acumulado de metilmercurio para un lactante de seis meses de edad o menor, sin efectos adversos según las mismas entidades es de6,10.
EPA 65 μg ATSDR 194 μg FDA 259 μg OMS 305 μg
Dado que actualmente no se conocen los niveles de etilmercurio asociados a toxicidad, se suelen homologar para el timerosal, los límites establecidos para el metilmercurio9. Cabe hacer notar que la exposición crónica de metilmercurio por vía oral en adultos difiere de la exposición intermitente mediante la administración de vacunas por vía intramuscular, a la que está expuesta la población infantil, considerada la más sensible a la exposición de metales pesados11,12.
Timerosal en las vacunas
Respecto del contenido de timerosal, las vacunas se clasifican en13,14:
- Libre de timerosal: aquella que no contiene este compuesto bajo la forma de preservante ni de remanente como consecuencia del proceso de elaboración.
- Libre de preservante: aquella que contiene trazas (o remanentes) de timerosal que ha sido utilizado en el proceso de fabricación. (< 0,5 μg Hg/0,5 mi).
- Con reducción de timerosal: aquella en que se ha logrado disminuir en forma significativa la cantidad de timerosal, pero no está libre de él.
Cálculo del contenido de timerosal en vacunas de uso rutinario en Chile
El timerosal es un excipiente de declaración obligatoria que se describe en el inserto de cada vacuna. Teniendo en cuenta que el timerosal en su composición es 50% mercurio, una solución al 0,01% contiene 50μgHg/ml.
En el Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI) de Chile se incluyen las siguientes vacunas que contienen timerosal:
- DwPT (Triple antigeno): 25 μg Hg/dosis de vacuna. - DwPT-Hib (TetraHib®): 25 μg Hg/dosis de vacuna. - Hepatitis B (Recomvax B®): 12,5 Hg μg/dosis de vacuna. - DPwT-HB-Hib (Tntanrix-HB+Hibenx®)-Pentava-lente: 25μg Hg/dosis de vacuna.
De acuerdo con el calendario nacional de inmunizaciones vigente hasta el primer semestre de 2006, un niño, al cumplir los seis meses de edad, habría recibido 112,5 μ,g de mercurio, lo que está sobre los niveles acumulados permitidos por la EPA y bajo los niveles permitidos por la FDA y la OMS. De acuerdo con el nuevo calendario de inmunizaciones vigente a partir de julio de 2006, esta cantidad disminuye a 75 μ,g de mercurio al incorporar al PNI la vacuna pentavalente, que contiene 25μg por dosis y que elimina el uso adicional de la vacuna contra hepatitis B por separado.
A partir del año 2006 se incorporó la vacuna influenza en lactantes entre seis y 23 meses de edad. Para las vacunas anti-influenza actualmente disponibles en Chile, el contenido de timerosal (o Hg) por dosis (0,5 mi) es el siguiente: Vaxigrip® (Sanofi Pasteur): 25 μg Influvac® (Solvay): libre de timerosal Fluarix®(GlaxoSmithECline-Biologicals): < 1,25 μg Agnppal SI®: (Chiron): 50 μg
Estudios acerca del timerosal en vacunas y su relación con autismo u otras patologías
A raíz de los temores respecto de los posibles efectos neurológicos que pudiera generar el timerosal presente en las vacunas, varios autores han investigado la probabilidad de esta asociación. El año 2004, Parker y cois publicaron un meta análisis en el que revisan la calidad de la evidencia sobre una posible asociación entre las vacunas que contienen timerosal y la presencia de autismo u otras alteraciones del desarrollo neuro-lógico. Se analizaron 14 artículos, 10 epidemiológicos y 4 farmacocinéticos, publicados en lengua inglesa entre 1966 y 2004. Se concluyó que los estudios epidemiológicos no apoyan una asociación entre autismo y el uso de vacunas con timerosal y que los estudios de farmacocinética demuestran esta relación poco probable15.
Cuatro de los estudios epidemiológicos, todos del mismo autor, apoyaban la asociación entre autismo y exposición al timerosal16"19. Sin embargo, los autores de esta revisión, encontraron deficiencias importantes en estos estudios, que limitan la calidad de sus conclusiones. Entre estas deficiencias destacan: criterios de inclusión y exclusión mal definidos, medidas de pronóstico y diagnósticos poco claros, método para calcular el riesgo no descrito o inapropiado y ausencia de control de variables que conducen a confusión o sesgos15.
En cuanto a los dos estudios de farmacocinética, los autores describen y analizan sus alcances y limitaciones. El primero de ellos evaluó los niveles de mercurio después de recibir vacuna contra hepatitis B que contiene timerosal, en 15 lactantes con peso de nacimiento inferior a 1.000 gr y en cinco con peso superior a 3.500 gr. Los niveles séricos de mercurio post vacunación aumentaron en forma significativa, tanto en niños de término como de pretérmino, siendo mucho más altos en estos últimos, pero sólo uno de los prematuros alcanzó niveles sobre los límites recomendados. Dado el potencial efecto neurotóxico del mercurio, se recomendó efectuar mayores estudios fármaco-cinéticos20. El segundo de estos estudios comparó concentraciones plasmáticas de mercurio en 40 niños que recibieron vacunas con timerosal con 21 controles no pareados. Concluyó que la administración de vacunas que contienen timerosal no elevaría la concentración sanguínea de mercurio por sobre los niveles de seguridad establecidos por la EPA. Este estudio mostró presencia de mercurio en deposiciones de niños que estuvieron expuestos a timerosal, lo que sugiere excreción por vía digestiva. Además, el etilmercurio tiene una vida media más corta, estimada en 7 días, al ser comparada con el metilmercurio que tiene una vida media de 20 a 70 días4.
Con posterioridad a este meta-análisis, dos estudios de cohorte realizados en el Reino Unido, uno prospectivo21 y otro retrospectivo22, no encontraron relación con trastornos neurológicos, a excepción de una posible relación con tics, descrita en el estudio de Andrews y cois22. Estos autores estiman que debido a limitaciones de diseño del estudio y considerando la similitud con otros trabajos, lo más probable es que esta asociación con tics sea producto del azar o del efecto de variables confundentes no controladas.
También se han reportado reacciones de hipersensibilidad retardada cutáneas atribuidas al componente tiosalicilato del timerosal, las que han sido descritas como autolimitadas y de corta duración; no ha sido posible descartar el rol de otros componentes de las vacunas en este tipo de reacciones2324.
Recomendaciones de agencias reguladoras
Distintas agencias reguladoras han manifestado su postura respecto de la exposición de la población infantil a compuestos derivados del mercurio, específicamente, en relación con el timerosal contenido en las vacunas.
Ante las dudas que existían en ese momento respecto de su seguridad en lactantes, en 1999 la FDA comunicó a los fabricantes de vacunas la necesidad de reformular estos productos a fin de eliminar o reducir al máximo el contenido de timerosal como preservante25. En 1999, la Academia Americana de Pediatría (AAP) ratificó el comunicado de la FDA e indicó posponer la vacunación contra hepatitis B en niños nacidos de madres HBsAg negativas, hasta los 2 ó 6 meses de edad26.
En el 2000, la OMS manifestó su apoyo a las declaraciones de la AAP, pero señaló la importancia de continuar con el uso de vacunas pediátricas disponibles, aún cuando contengan timerosal2728. En el mismo año, un nuevo comunicado de la FDA ratificó la recomendación de remover el timerosal de las vacunas pediátricas, pero indicó que los niños debían seguir recibiendo las vacunas disponibles, ya que los riesgos de no vacunar, sobrepasaban los riesgos atribuidos al timerosal29.
En el 2001, el Immunization Safety Review Committee perteneciente al Institute of Medicine, concluyó que la evidencia científica era inadecuada para aceptar o descartar una relación causal entre la exposición a timerosal presente en algunas vacunas de uso pediátrico y trastornos del desarrollo neurológico, tales como retraso del lenguaje, autismo e hiperactividad, concluyendo que es necesario realizar estudios adicionales30.
En el 2004, un nuevo reporte del Immunization Safety Review Committee basado en estudios epidemiológicos, concluyó que no hay asociación entre timerosal y autismo y que las evidencias que apoyaban esta hipótesis son sólo de carácter teórico. Recomendó continuar la investigación a fin de determinar la causa de autismo31.
En el 2005, el Global Advisory Committee, basado en un estudio realizado en monos macacos32, concluyó que el estudio del metilmercurio no es adecuado para evaluar el riesgo del timerosal y advirtió que estos resultados no pueden ser extrapolados al ser humano. Hasta no disponer de nueva evidencia, concluyó que no existe asociación entre timerosal y trastornos en el neurodesarrollo33.
La propuesta de eliminar el timerosal de las vacunas no es una tarea fácil, puesto que una nueva formulación de estos productos requiere de cambios importantes en el proceso de producción para asegurar pureza, potencia, estabilidad, seguridad y eficacia. Además, la reformulación a presentaciones de monodosis es de alto costo, ya que requiere de un importante aumento en la capacidad de producción y almacenamiento. Por otra parte, la eliminación del timerosal en la presentación de frasco de multidosis, determinaría un cambio en la práctica actual relativo al tiempo en que pueden permanecer en uso estos frascos, una vez que han sido abiertos y podría aumentar el riesgo de contaminación con el consecuente riesgo de enfermedades graves como el shock tóxico.
Considerando que el riesgo teórico del timerosal es sobrepasado por los beneficios de la vacunación, la última declaración de la OMS recomendó mantener el uso de vacunas que contienen timerosal, especialmente en países en desarrollo, para así mantener el programa de control de las enfermedades inmunopreveni-bles28.
Conclusiones del CCI
1. El CCI, luego de haber revisado la información disponible, reconoce los efectos tóxicos del metilmercurio en altas dosis. Sin embargo, este efecto está claramente demostrado para el metilmercurio y no así para el etilmercurio (v.g. timerosal).
2. Respecto de los riesgos de toxicidad del timerosal contenido en las vacunas, la evidencia actual indica que no existiría relación entre este compuesto y autismo u otros problemas en el desarrollo neurológico en lactantes.
3. El CCI suscribe la recomendación de la OMS de mantener el uso de vacunas que contienen timerosal, a fin de no poner en riesgo el control de las enfermedades inmunoprevenibles.
Referencias
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Recibido: 13 agosto 2007, Aceptado: 27 agosto 2007
Correspondencia a: Alma Muñoz Muñoz almamunoz@adsl.t¡e.cl
Seguridad de las vacunas que contienen timerosal: Declaración del Comité Consultivo de Inmunizaciones (CCI) de la Sociedad Chilena de Infectología
Alma Muñoz M., Katia Abarca V., Jorge Jiménez de la J., Vivían Luchslnger F., Miguel O'Ryan G., Erna Ripoll M., M. Teresa Valenzuela B. y Rodrigo Vergara F.
Centro de Vacunas en Desarrollo. Santiago.(AMM).
Pontificia Universidad Católica de Chile. Departamento de Pediatría. Santiago. (KAV).
Pontificia Universidad Católica de Chile. Escuela de Salud Pública. Santiago. (JJJ).
Universidad de Chile. Facultad de Medicina. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Virología. Santiago. (VLF).
Universidad de Chile. Facultad de Medicina. Instituto de Ciencias Biomédicas. Programa de Microbiología. Santiago. (MOG).
Hospital Carlos Van Biuren, Servicio de Medicina Interna, Valparaíso.(ERM).
Universidad de los Andes. Facultad de Medicina. Santiago. (MTVB).
Universidad de Valparaíso. Escuela de Medicina. Valparaíso.(RVF).
Resumen
El timerosal es un derivado del mercurio utilizado desde 1930 como preservante de vacunas. En las últimas décadas ha sido cuestionada su seguridad, especialmente por la posibilidad de toxicidad neurológica. La revisión de varios estudios realizados en niños que recibieron vacunas que contienen timerosal y la posición de organismos de expertos internacionales en relación al uso de este compuesto en vacunas, permite al Comité Consultivo de Inmunizaciones concluir que no existe evidencia de eventos adversos en lactantes o niños por exposición al timerosal contenido en vacunas rutinarias y, por lo tanto, no habría razón para modificar las actuales prácticas de inmunización en Chile.
Sin duda, uno de los mayores logros en el campo de la salud pública mundial ha sido la prevención y control de enfermedades transmisibles mediante el uso de vacunas. El campo de la vaccinología ha mostrado importantes y progresivos avances hacia el desarrollo de vacunas cada vez más eficaces y seguras. Sin embargo, en la percepción pública se ha generado un efecto paradójico, en términos de concentrar la atención en el tema de seguridad por sobre los beneficios adquiridos con el uso de vacunas en enfermedades inmunoprevenibles. Reflejo de esta situación es el cuestionamiento que, desde fines de 1990, se ha hecho del uso del timerosal en la elaboración de algunas vacunas, el que puede resumirse como sigue: al ser el timerosal un derivado del mercurio, potencialmente podría afectar el desarrollo neurológico, especialmente, en lactantes bajo seis meses de edad.
En este documento se hace una revisión acerca del mercurio y sus derivados y del timerosal en particular. Se revisan, además, algunos estudios realizados en niños que recibieron vacunas que contienen timerosal y la posición de organismos de expertos internacionales en relación con el uso de este compuesto en vacunas. De esta revisión se concluye que no existe evidencia de eventos adversos en lactantes o niños por exposición al timerosal contenido en vacunas rutinarias y, por lo tanto, no habría razón para modificar las actuales prácticas de inmunización.
¿Qué son el mercurio y el timerosal?
El mercurio (Hg) es un metal pesado que se presenta de forma natural en el medio ambiente bajo distintas formas químicas. La forma pura, mercurio elemental, es líquida a temperatura ambiente y se encuentra presente en termómetros, amalgamas, etc. Las formas químicas que más comúnmente se encuentran en la naturaleza son el mercurio inorgánico ("sales de mercurio") y el mercurio orgánico (metilmercurio y etilmercurio). Ciertos fenómenos naturales como la actividad volcánica y actividades humanas como la minería, pueden liberar mercurio al medio ambiente, el cual puede moverse libremente entre aire, agua y tierra. En el suelo, puede encontrarse en concentraciones que van de 0,05 a 0,08 (μg/gr y el agua de lagos, mares y ríos puede llegar a contener 0,2 (μg/L. El mercurio elemental o sus sales inorgánicas, tras su depósito en el fondo de estas aguas, es transformado en mercurio orgánico mediante diversos procesos biológicos. Éste es captado por seres vivos que son consumidos dentro de la cadena alimenticia; así se produce una acumulación de mercurio en peces y mariscos que son ingeridos por el ser humano. Por esto, la principal fuente de mercurio orgánico (metilmercurio) en la dieta proviene de alimentos del mar1,4.
El timerosal es un componente organomercurial que contiene 50% de mercurio y se metaboliza a etilmercurio y tiosalicilato; ha sido utilizado como preservante en la producción de vacunas desde 1930, fundamentalmente, para evitar la contaminación bacteriana y fúngica durante la elaboración de las vacunas o en frascos de vacunas envasadas en multidosis3,6.
¿Cómo afecta el mercurio al ser humano?
La toxicidad del mercurio depende de su forma química, dosis y tiempo de exposición. En el caso del mercurio elemental la toxicidad ocurre por vía inha-latoria mediante aspiración de vapores, situación relativamente frecuente en el área de la minería. El mercurio inorgánico presente en cremas, jabones y laxantes o el uso de mercurio con propósitos culturales/rituales o en medicina tradicional, es altamente corrosivo y puede llegar a causar daño renal irreversible. Los derivados orgánicos atraviesan la barrera hemato-encefálica y la barrera placentaria, circulan unidos a proteínas y se acumulan en el cerebro y glóbulos rojos. El metilmercurio es el compuesto orgánico más estudiado por su efecto nocivo sobre el sistema nervioso central, especialmente en etapas de desarrollo fetal y en niños pequeños23.
Si bien existe cierta equivalencia estructural entre el metil y etilmercurio, no se ha podido establecer una toxicidad comparativa7. La vida media del metilmercurio en sangre, en adultos, es de 40 a 70 días, mientras que para el etilmercurio es de 30 a 50 días4, la que podría ser aún más corta, de acuerdo con estudios recientes8.
Límites de toxicidad al mercurio
Dado que se conoce su toxicidad, distintas entidades internacionales han determinado límites máximos permitidos de exposición a metilmercurio, considerando una exposición crónica por vía oral en población adulta59:
- Environmental Protection Agency (EPA): 0,1 μg/ kg/día. - Agency for Toxic Substances Disease Registry (ATSDR): 0,3μg/kg/dia. - Food and Drug Administration (FDA): 0,43 μg/kg/ día. - Organización Mundial de la Salud (OMS): 0,47 μg/ kg/día.
Recientemente, la Academia de Ciencias de Estados Unidos estableció que la dosis apropiada de referencia para el metilmercurio es la sugerida por la EPA de 0,1 μg/kg/día, recomendación que se propone para evitar la exposición de mujeres en edad fértil y embarazadas a dosis de mercurio que pudieran ser tóxicas para el desarrollo del sistema nervioso central del feto9.
El límite de exposición acumulado de metilmercurio para un lactante de seis meses de edad o menor, sin efectos adversos según las mismas entidades es de6,10.
EPA 65 μg ATSDR 194 μg FDA 259 μg OMS 305 μg
Dado que actualmente no se conocen los niveles de etilmercurio asociados a toxicidad, se suelen homologar para el timerosal, los límites establecidos para el metilmercurio9. Cabe hacer notar que la exposición crónica de metilmercurio por vía oral en adultos difiere de la exposición intermitente mediante la administración de vacunas por vía intramuscular, a la que está expuesta la población infantil, considerada la más sensible a la exposición de metales pesados11,12.
Timerosal en las vacunas
Respecto del contenido de timerosal, las vacunas se clasifican en13,14:
- Libre de timerosal: aquella que no contiene este compuesto bajo la forma de preservante ni de remanente como consecuencia del proceso de elaboración.
- Libre de preservante: aquella que contiene trazas (o remanentes) de timerosal que ha sido utilizado en el proceso de fabricación. (< 0,5 μg Hg/0,5 mi).
- Con reducción de timerosal: aquella en que se ha logrado disminuir en forma significativa la cantidad de timerosal, pero no está libre de él.
Cálculo del contenido de timerosal en vacunas de uso rutinario en Chile
El timerosal es un excipiente de declaración obligatoria que se describe en el inserto de cada vacuna. Teniendo en cuenta que el timerosal en su composición es 50% mercurio, una solución al 0,01% contiene 50μgHg/ml.
En el Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI) de Chile se incluyen las siguientes vacunas que contienen timerosal:
- DwPT (Triple antigeno): 25 μg Hg/dosis de vacuna. - DwPT-Hib (TetraHib®): 25 μg Hg/dosis de vacuna. - Hepatitis B (Recomvax B®): 12,5 Hg μg/dosis de vacuna. - DPwT-HB-Hib (Tntanrix-HB+Hibenx®)-Pentava-lente: 25μg Hg/dosis de vacuna.
De acuerdo con el calendario nacional de inmunizaciones vigente hasta el primer semestre de 2006, un niño, al cumplir los seis meses de edad, habría recibido 112,5 μ,g de mercurio, lo que está sobre los niveles acumulados permitidos por la EPA y bajo los niveles permitidos por la FDA y la OMS. De acuerdo con el nuevo calendario de inmunizaciones vigente a partir de julio de 2006, esta cantidad disminuye a 75 μ,g de mercurio al incorporar al PNI la vacuna pentavalente, que contiene 25μg por dosis y que elimina el uso adicional de la vacuna contra hepatitis B por separado.
A partir del año 2006 se incorporó la vacuna influenza en lactantes entre seis y 23 meses de edad. Para las vacunas anti-influenza actualmente disponibles en Chile, el contenido de timerosal (o Hg) por dosis (0,5 mi) es el siguiente: Vaxigrip® (Sanofi Pasteur): 25 μg Influvac® (Solvay): libre de timerosal Fluarix®(GlaxoSmithECline-Biologicals): < 1,25 μg Agnppal SI®: (Chiron): 50 μg
Estudios acerca del timerosal en vacunas y su relación con autismo u otras patologías
A raíz de los temores respecto de los posibles efectos neurológicos que pudiera generar el timerosal presente en las vacunas, varios autores han investigado la probabilidad de esta asociación. El año 2004, Parker y cois publicaron un meta análisis en el que revisan la calidad de la evidencia sobre una posible asociación entre las vacunas que contienen timerosal y la presencia de autismo u otras alteraciones del desarrollo neuro-lógico. Se analizaron 14 artículos, 10 epidemiológicos y 4 farmacocinéticos, publicados en lengua inglesa entre 1966 y 2004. Se concluyó que los estudios epidemiológicos no apoyan una asociación entre autismo y el uso de vacunas con timerosal y que los estudios de farmacocinética demuestran esta relación poco probable15.
Cuatro de los estudios epidemiológicos, todos del mismo autor, apoyaban la asociación entre autismo y exposición al timerosal16"19. Sin embargo, los autores de esta revisión, encontraron deficiencias importantes en estos estudios, que limitan la calidad de sus conclusiones. Entre estas deficiencias destacan: criterios de inclusión y exclusión mal definidos, medidas de pronóstico y diagnósticos poco claros, método para calcular el riesgo no descrito o inapropiado y ausencia de control de variables que conducen a confusión o sesgos15.
En cuanto a los dos estudios de farmacocinética, los autores describen y analizan sus alcances y limitaciones. El primero de ellos evaluó los niveles de mercurio después de recibir vacuna contra hepatitis B que contiene timerosal, en 15 lactantes con peso de nacimiento inferior a 1.000 gr y en cinco con peso superior a 3.500 gr. Los niveles séricos de mercurio post vacunación aumentaron en forma significativa, tanto en niños de término como de pretérmino, siendo mucho más altos en estos últimos, pero sólo uno de los prematuros alcanzó niveles sobre los límites recomendados. Dado el potencial efecto neurotóxico del mercurio, se recomendó efectuar mayores estudios fármaco-cinéticos20. El segundo de estos estudios comparó concentraciones plasmáticas de mercurio en 40 niños que recibieron vacunas con timerosal con 21 controles no pareados. Concluyó que la administración de vacunas que contienen timerosal no elevaría la concentración sanguínea de mercurio por sobre los niveles de seguridad establecidos por la EPA. Este estudio mostró presencia de mercurio en deposiciones de niños que estuvieron expuestos a timerosal, lo que sugiere excreción por vía digestiva. Además, el etilmercurio tiene una vida media más corta, estimada en 7 días, al ser comparada con el metilmercurio que tiene una vida media de 20 a 70 días4.
Con posterioridad a este meta-análisis, dos estudios de cohorte realizados en el Reino Unido, uno prospectivo21 y otro retrospectivo22, no encontraron relación con trastornos neurológicos, a excepción de una posible relación con tics, descrita en el estudio de Andrews y cois22. Estos autores estiman que debido a limitaciones de diseño del estudio y considerando la similitud con otros trabajos, lo más probable es que esta asociación con tics sea producto del azar o del efecto de variables confundentes no controladas.
También se han reportado reacciones de hipersensibilidad retardada cutáneas atribuidas al componente tiosalicilato del timerosal, las que han sido descritas como autolimitadas y de corta duración; no ha sido posible descartar el rol de otros componentes de las vacunas en este tipo de reacciones2324.
Recomendaciones de agencias reguladoras
Distintas agencias reguladoras han manifestado su postura respecto de la exposición de la población infantil a compuestos derivados del mercurio, específicamente, en relación con el timerosal contenido en las vacunas.
Ante las dudas que existían en ese momento respecto de su seguridad en lactantes, en 1999 la FDA comunicó a los fabricantes de vacunas la necesidad de reformular estos productos a fin de eliminar o reducir al máximo el contenido de timerosal como preservante25. En 1999, la Academia Americana de Pediatría (AAP) ratificó el comunicado de la FDA e indicó posponer la vacunación contra hepatitis B en niños nacidos de madres HBsAg negativas, hasta los 2 ó 6 meses de edad26.
En el 2000, la OMS manifestó su apoyo a las declaraciones de la AAP, pero señaló la importancia de continuar con el uso de vacunas pediátricas disponibles, aún cuando contengan timerosal2728. En el mismo año, un nuevo comunicado de la FDA ratificó la recomendación de remover el timerosal de las vacunas pediátricas, pero indicó que los niños debían seguir recibiendo las vacunas disponibles, ya que los riesgos de no vacunar, sobrepasaban los riesgos atribuidos al timerosal29.
En el 2001, el Immunization Safety Review Committee perteneciente al Institute of Medicine, concluyó que la evidencia científica era inadecuada para aceptar o descartar una relación causal entre la exposición a timerosal presente en algunas vacunas de uso pediátrico y trastornos del desarrollo neurológico, tales como retraso del lenguaje, autismo e hiperactividad, concluyendo que es necesario realizar estudios adicionales30.
En el 2004, un nuevo reporte del Immunization Safety Review Committee basado en estudios epidemiológicos, concluyó que no hay asociación entre timerosal y autismo y que las evidencias que apoyaban esta hipótesis son sólo de carácter teórico. Recomendó continuar la investigación a fin de determinar la causa de autismo31.
En el 2005, el Global Advisory Committee, basado en un estudio realizado en monos macacos32, concluyó que el estudio del metilmercurio no es adecuado para evaluar el riesgo del timerosal y advirtió que estos resultados no pueden ser extrapolados al ser humano. Hasta no disponer de nueva evidencia, concluyó que no existe asociación entre timerosal y trastornos en el neurodesarrollo33.
La propuesta de eliminar el timerosal de las vacunas no es una tarea fácil, puesto que una nueva formulación de estos productos requiere de cambios importantes en el proceso de producción para asegurar pureza, potencia, estabilidad, seguridad y eficacia. Además, la reformulación a presentaciones de monodosis es de alto costo, ya que requiere de un importante aumento en la capacidad de producción y almacenamiento. Por otra parte, la eliminación del timerosal en la presentación de frasco de multidosis, determinaría un cambio en la práctica actual relativo al tiempo en que pueden permanecer en uso estos frascos, una vez que han sido abiertos y podría aumentar el riesgo de contaminación con el consecuente riesgo de enfermedades graves como el shock tóxico.
Considerando que el riesgo teórico del timerosal es sobrepasado por los beneficios de la vacunación, la última declaración de la OMS recomendó mantener el uso de vacunas que contienen timerosal, especialmente en países en desarrollo, para así mantener el programa de control de las enfermedades inmunopreveni-bles28.
Conclusiones del CCI
1. El CCI, luego de haber revisado la información disponible, reconoce los efectos tóxicos del metilmercurio en altas dosis. Sin embargo, este efecto está claramente demostrado para el metilmercurio y no así para el etilmercurio (v.g. timerosal).
2. Respecto de los riesgos de toxicidad del timerosal contenido en las vacunas, la evidencia actual indica que no existiría relación entre este compuesto y autismo u otros problemas en el desarrollo neurológico en lactantes.
3. El CCI suscribe la recomendación de la OMS de mantener el uso de vacunas que contienen timerosal, a fin de no poner en riesgo el control de las enfermedades inmunoprevenibles.
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Recibido: 13 agosto 2007, Aceptado: 27 agosto 2007
Correspondencia a: Alma Muñoz Muñoz almamunoz@adsl.t¡e.cl
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