DISTEMPER
CANINO. Aspectos virológicos.
Patricio Berríos E.
2018
Introducción
El virus que causa el distemper canino (VDC) o moquillo
canino es un Morbillivirus de la familia Paramyxoviridae. Es un virus ARN de
tamaño intermedio. Sus principales proteínas son: proteína H de la
hemoaglutinina, proteína F de fusión, y NC de nucleocápside. Tiene envoltura. Es
sensible al calor y a la LUV. En frío resiste meses sin perder su
infecciosidad.
El VDC es un virus linfopoyético que produce
inmunosupresión. Se multiplica en macrófagos.
Este virus es considerado de alta plasticidad. Es muy adaptable. Tiene
un alto rango de hospederos en carnívoros. Y produce una enfermedad
multisistémica. Sin embargo, su replicación en cultivos celulares es muy
restringida. No produce ECP. No se multiplica en huevos embrionados. Y en
animales de laboratorio el hurón sería el más susceptible.
Según Terio y Craft (2013), el distemper canino (DC) debería
ser denominado como “distemper de los carnívoros” por el gran número de
hospederos carnívoros que tiene.
Edward Jenner en 1809 describió magistralmente el DC
(Jenner, 1809).
El agente causal fue aislado en 1905 por Henri Carré, de
allí el nombre de enfermedad de Carré del DC (Carré, 1905). Sin embargo, fue Karle el primero en
efectuar la transmisión experimental del DC (1844).
De acuerdo con Hensinger el DC pasó de Perú a España en
1753. Ulloa describió el DC en España (1764). En 1763 murieron 600 perros de DC
en Madrid (en un día).
El VDC presenta un solo tipo antigénico con varios biotipos
y al menos 10 linajes genéticos. Los principales biotipos descritos son: Cepas Snyder Hill; A75/17 y R52 que son más
virulentas y neurotrópicas. Cepa Rockborn que produce polioencefalomielitis. Otras
cepas producen desmielinización.
Los antígenos virales se encuentran en las hemoaglutininas,
proteínas de fusión y nucleocápsides y son capaces de inducir la producción de
anticuerpos seroneutralizantes (Ac SN) protectivos.
El VDC se multiplica inicialmente (24 a 48 hrs post
infección) en macrófagos alveolares y bronquiales, hace viremia y luego va a
órganos linfoides. Así evade las defensas innatas. Si los títulos de Ac SN son
mayores a 100 no se produce la enfermedad, si son menores el VDC invade
epitelios y entre 7 y 14 días post infección se produce el cuadro
multisistémico que se inicia con síntomas respiratorios o digestivos.
El período de incubación es variable de 3 a 14 días. El VDC
se empieza a eliminar 7 días después de la infección y antes que aparezca la
sintomatología específica. La eliminación de virus puede durar entre 2 y 3
meses.
Análisis antigénico
de variantes genéticas del virus distemper canino (Anis et al, 2018)
A medida que este virus se adapta, el número de especies
susceptibles está aumentando (Deem et al., 2000), haciendo de este virus un
objetivo muy poco probable para la erradicación. Por lo tanto, el control tiene
que ser a través de programas de vacunación. La mayoría de los casos de DC usualmente
ocurren solo en perros no vacunados o vacunados de forma incompleta (Dubovi et
al., 2011). El virus produce una enfermedad grave en los
perros y las vacunas contra el DC son, por lo tanto, parte de las vacunas
básicas recomendadas para perros.
En los últimos años, ha habido informes de casos de DC en
perros vacunados en todo el mundo, incluidos los EE.UU. (Kapil et al., 2008;
Gamiz et al., 2011; Budaszewskia et al., 2014; Espinal et al., 2014; Zhao et
al., 2014; Riley y Wilkes 2015). Es
probable que estos casos se relacionen con manejo inadecuado de la vacuna, interferencia
de anticuerpos, series de vacunación incompletas en cachorros, o vacunación de
animales ya infectados con el virus.
La literatura actual no ha abordado adecuadamente el
potencial de diferencias antigénicas entre las cepas de vacuna y las cepas de
tipo salvaje que circulan actualmente.
Existen muchas cepas del VDC diferentes que circulan en EE.UU.
y en todo el mundo, y todas son genéticamente diferente al clado América-1 que
contiene la mayoría de las cepas de vacunas contra el DC (Riley y Wilkes 2015).
En un trabajo realizado por Anis et al., 2018, los genotipos
del virus del moquillo canino muestran diferencias antigénicas entre las cepas vacunales,
incluidas las cepas del genotipo America-1. (Onderstepoort y Synder Hill) y la
cepa Rockborn. Estas diferencias antigénicas están probablemente relacionadas
con epítopos específicos que no producen anticuerpos de reacción cruzada, como
lo que se ha aceptado y determinado para el virus del sarampión (Munoz-Alia et
al., 2017) y sugerido para el VDC (Bi et al., 2015).
Una vacuna con el virus de la rabia recombinante que expresa
la proteína H de la cepa Onderstepoort no protegió contra una cepa del VDC de
tipo salvaje en un estudio de desafío (von Messling et al., 2017). La
literatura anterior ha descrito epítopos que producen anticuerpos que no
reaccionan de forma cruzada con las cepas de la vacuna (Appel et al., 1994; Bi
et al., 2015), pero varios anticuerpos monoclonales han demostrado que
reaccionan de forma cruzada entre la cepa de vacuna y la de tipo salvaje.
Basado en un estudio de avidez, los hallazgos previos probablemente se
mantengan con respecto a estas cepas actualmente en circulación. Inmunidad mediada por células no se aborda
específicamente en este estudio, pero se ha demostrado que los anticuerpos
neutralizantes son más importantes para la prevención de enfermedades
neurológicas asociadas con el virus del moquillo canino (Summers et al., 1984;
Hirayama et al., 1991).
Debido a que existen diferencias antigénicas entre las cepas
del VDC, existe la posibilidad de una protección incompleta, y el efecto
clínico de esto es probable más significativo para algunas cepas que para
otras, dependiendo de las diferencias en los epítopos entre cepas de tipo
salvaje y vacunanales (Bi et al., 2015). Sin embargo, se espera que al igual
que el virus del sarampión, los epítopos estén ubicados en las regiones
necesarias para la configuración apropiada de proteínas para la unión del virus
y la célula, por lo que la cantidad de cambio genético (y por lo tanto, el
cambio antigénico) que puede tolerarse es limitado (Munoz-Alia et al., 2017).
Sin embargo, a diferencia del virus del sarampión, el VDC ha aumentado su
plasticidad con mayor rango de hospederos, y cambios genéticos en regiones
importantes que darían lugar a la desestabilización del VDC, pero, parece haber sido compensada por cambios
adicionales para neutralizar los efectos negativos (Sattler et al., 2014). Esta
adaptabilidad resulta en cambios antigénicos. La protección parcial puede
explicar por qué los casos de DC en animales vacunados no son más altos que los
que actualmente estamos viendo. Muchos casos ahora aparecen clínicamente como
tos de las perreras (solo signos respiratorios) en lugar de la enfermedad
multisistémica clásica (Mitchell et al., 2017). También ha habido casos
asociado solo con signos neurológicos (Schatzberg et al., 2009); por lo tanto,
es probable que muchos casos de DC no sean reconocidos. Sin embargo, con la
vacunación reducida en algunas poblaciones de perros domésticos, la inmunidad
del rebaño es menor (Riley y Wilkes 2015), por lo que es probable que se
detecten casos más clásicos en animales previamente vacunados debido a una
mayor exposición. Varios brotes han sido reportados recientemente en vida
silvestre, manteniendo la amenaza de DC para perros domésticos. Es lógico que
el riesgo de infección por VDC en perros domésticos será mayor en áreas con
mayor acceso a especies de fauna silvestre que son reservorios conocidos del
virus (por ejemplo, mapaches), como los que se observaron en Tennessee (Riley y
Wilkes 2015).
Los hallazgos en este estudio demuestran aún más la
importancia de una respuesta de anticuerpos robusta.
El uso previo de vacunas muertas no proporcionó protección
en el campo. Estas vacunas producen una respuesta inmunogénica deficiente
(Appel et al., 1984). Asumimos que esto se debió en parte a la anterior
metodología utilizados para la inactivación, que probablemente afectó los
epítopos del virus. Además, ahora hay mejores adyuvantes disponibles, por lo
que esperamos una mejor respuesta. Sin embargo, la respuesta de anticuerpos
neutralizantes fue aun significativamente inferior a la que se produce con una
vacuna preparada con virus vivo modificado.
Las diferencias antigénicas entre las cepas son mucho más
evidentes con una respuesta de anticuerpo más baja, en los animales vacunados
con un VVM que se utilizan en la misma comparación.
Es importante tener en cuenta que los animales que
recibieron la vacuna VVM en este estudio fueron animales SPF que se vacunaron
solo con una cepa de VDC VVM. Por lo tanto, esta comparación representa el
mejor escenario y los títulos producidos con vacunas multivalentes en perros en
un ambiente normal no pueden producir una respuesta similar. Si el título de
anticuerpos neutralizantes producido no es robusto, los anticuerpos contra
cepas heterólogas pueden no ser adecuados para ser totalmente protectores.
Además, como los anticuerpos disminuyen entre los períodos de vacunación, es
probable que haya un margen en el que los anticuerpos ya no serán protectores
contra cepas heterólogas.
La determinación de un título de protección solo se puede
realizar con precisión con estudios de desafío, pero en este estudio se
desafiaron a los perros con una cepa que es del mismo genotipo (América-1) que
la vacuna (Gore et al., 2005). Por lo tanto, este tipo de estudios puede no
traducirse a lo que podemos esperar cuando los perros vacunados son desafiados
en el campo con cepas de tipo salvaje. Además, los ensayos de neutralización
utilizados para determinar los títulos de protección se realizan de forma
rutinaria con un América 1 cepa (Onderstepoort). De nuevo, esta es la misma
cepa que la mayoría de las vacunas contienen, por lo que es probable que los
títulos no representen adecuadamente la neutralización contra cepas de tipo
salvaje (Riley y Wilkes 2015).
Con base en los títulos producidos en los perros libres de
patógenos específicos en este estudio con la cepa del genotipo America-1 en
vivo, las cepas vivas modificadas actualmente disponibles (cualquiera de las
vacunas disponibles comercialmente, excepto VANGUARD) también deben
proporcionar protección para las cepas circulantes de tipo salvaje, si un
título de ≥32 se considera protector (Gray et al., 2012). Sin embargo, como se
mencionó anteriormente, los resultados se produjeron en una situación de mejor
caso con solo 2 perros SPF, y esto puede no representar la situación vista en
un entorno natural. Recientemente, se informó que títulos SN eran mucho más
bajos de lo esperado en perros vacunados que fueron hospitalizados en una
unidad de cuidados intensivos (Mahon et al., 2017). Tampoco vimos una
neutralización cruzada tan abundante. como respuesta con una vacuna MLV (cepa
America-1) en comparación con la cepa America-4 circulando en los Estados
Unidos en nuestro estudio anterior (Riley y Wilkes 2015).
En el estudio de neutralización cruzada, Onderstepoort
produjo la menor cantidad de protección cruzada de anticuerpos contra el
genotipo America-4, en comparación con las otras cepas. En protección cruzada
los anticuerpos contra la cepa America-4 eran muy fuertes, pero cuando el virus
inactivado se usó como vacuna, parece haber producido más anticuerpos
específicos de la cepa en los perros en los que se estaba usado. Curiosamente,
América-5 produjo una respuesta opuesta. Los anticuerpos neutralizantes
cruzados producidos por otras cepas para este genotipo fueron más bajos que los
anticuerpos de neutralización cruzada de esta cepa producida contra otros
genotipos cuando se usa como vacuna la cepa específica. Los de anticuerpos producidos
por este virus fueron bastante bajos. Esto se refleja en los valores r para
esta cepa, tal como se demostró que no tienen diferencias antigénicas con
respecto a las otras cepas, excepto Onderstepoort.
No hay diferencias antigénicas entre las cepas America-3, 4
y 5 y la cepa tipo Ártico. Es interesante notar que la cepa similar a la del
Ártico circuló en los Estados Unidos. desde hace varios años (manuscrito en
preparación). Un estudio genético más profundo de estos linajes es garantizado
en el futuro. En
conclusión, según los resultados presentados, existen diferencias antigénicas
entre cepas de vacuna America-1 y cepas de tipo salvaje que circulan
actualmente. La magnitud de un título de vacunación parece ser importante para
la neutralización cruzada y la protección de tipo salvaje. Teniendo en cuenta
este hallazgo, los veterinarios pueden necesitar reexaminar sus políticas de
vacunación, particularmente en las regiones de los EE. UU. en las que se sabe
que la vida silvestre está infectada con VDC.
Los fabricantes de vacunas deberían considerar la
posibilidad de producir una vacuna actualizada para proporcionar mejores
reacciones de neutralización para cepas de tipo salvaje. Basado en los
resultados de este estudio, una nueva vacuna probablemente deberá incluir
múltiples cepas para que sean más efectivas en todo el mundo.
Referencia bibliográfica
Antigenic analysis of genetic variants of Canine distemper
virus (1)
Authors: Eman Anis, Amy L. Holford, Gina D. Galyon, Rebecca
P. Wilkes
PII: S0378-1135(18)30147-0 DOI:
https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2018.03.014
Reference: VETMIC
7907 To apVETMIC 2018.
