jueves, 28 de octubre de 2010

EVOLUCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA DE VIRUS INFLUENZA, PARVOVIRUS CANINO TIPO 2 Y VIRUS NIPAH. PATRICIO BERRÍOS ETCHEGARAY

Evolución y epidemiología de virus influenza, parvovirus canino tipo 2 y virus Nipah

(Berrios Etchegaray, Patricio. Evolución y epidemiología de virus influenza, parvovirus canino tipo 2 y virus Nipah. Monografías de Medicina Veterinaria, Vol.21(1), julio 2001)

Introducción

"Los virus vienen y se van, mientras algunos se adaptan y sobreviven otros des aparecen" (Eigen, 1993). "No hay nada permanente, excepto los cambios. La emergencia de nuevas enfermedades virales" (Truyen et al, 1995).

En 1996 aparece un nuevo virus, un paramyxovirus, denominado virus Nipah que afectó a cerdos y hombres, probablemente transmitido por murciélagos insectívoros. Produjo cuantiosa pérdidas económicas en la industria porcina de Malasia y amenaza peligrosamente a la Salud Pública.

Anteriormente, en la década de los 80, apareció un nuevo agente etiológico que afec taba a los perros produciendo enteritis, en docarditis y muerte, es el parvovirus canino tipo 2. Años después aparece el parvovirus canino tipo 2a y luego el tipo 2b, que des plazan a las cepas más antiguas. Por otra parte, prácticamente desaparece del mun do el subtipo H7 N7 del virus de la influenza equina que no ha sido detectado desde 1980. Pero aparecen otros myxovirus pro venientes de las aves que también produ cen influenza en los equinos. Un myxovirus aviar afecta a seres humanos en Hong Kong. No sólo cambian los virus también cambian los huéspedes y el medio ambien te. Reaparece el viejo virus Hanta. En Chile de hecho no hay rabia canina ni humana pero surge el murciélago no hematófago (Tadarida brasiliensis) como transmisor del virus rábico, es decir también hay cambios en las especies intermediarias.

Virus ¿Especies o cuasiespecies virales?

El término especie se usa en química y en biología, mientras los químicos llaman es pecie a un compuesto definido, en biología la definición no es tan precisa, así los miem bros de una misma especie deben presentar características comunes y ser al menos potencialmente capaces de producir des cendencia, recombinando sus materiales genéticos.

Desde un punto de vista genético, una es pecie biológica está representada por una diversidad enorme de moléculas de ADN distintas. Una especie viral es una pobla ción compleja de entidades afines, que actúa como un todo y se autoperpetúa. En tér minos, generales un virus es un programa genético que lleva un mensaje muy simple de una célula a otra para su reproducción. Según M. Eigen la substitución de especie por "cuasiespecie" no es un mero cambio semántico sino que se refiere al comporta miento de los virus, lo que ayuda a responder preguntas tales como ¿Cuándo empe zó a evolucionar un virus determinado? ¿De dónde proceden los virus? Pareciera ser que los actuales virus tuvieron un origen celular o tal vez descienden de programas genéticos de sus hospedadores. Si acepta mos que la selección evolutiva es conse cuencia de la capacidad que tiene un genoma de autorreplicarse, en los virus un aspecto vital es su información genética que implica capacidad de autoconservación, a través de mutaciones y adaptación a un medio ambiente en continuo cambio. En esta revisión describiremos algunos hitos evolutivos y epidemiológicos que tratan de explicar lo que ocurre actualmente con los virus, tomando como ejemplo los virus de la influenza, el parvovirus canino tipo 2 y el virus Nipah.


Virus influenza

Estos virus, de gran importancia médica, pertenecen a la familia Orthomyxoviridae género Influenzavirus. Virus influenza tipo A son importantes en Medicina Veterinaria debido a que producen influenza en equinos, porcinos y aves. En el hombre, equinos y porcinos la influenza es un cuadro respira torio agudo que se manifiesta en grandes epidemias. En las gallinas la influenza se presenta como un problema respiratorio suave o una enfermedad grave, llamada peste aviar, caracterizada por disnea, ede ma de la cabeza y cuello, cianosis, diarrea y ocasionalmente alteraciones en el SNC. Otras aves afectadas por virus influenza son faisanes, codornices y perdices. En los patos la influenza se complica con sinusitis y en los pavos se afecta el corazón. Se con sidera a las aves acuáticas como reservorio del virus influenza, los que al recombinarse producirían nuevos tipos virales que pueden causar la enfermedad en el hombre.

Los myxovirus tienen un genoma formado por ocho moléculas separados. Este genoma segmentado permite que al infec tarse una célula con dos cepas diferentes de virus influenza A se produzca un inter cambio de segmentos y la producción de recombinantes estables (reassortment). Estos virus tienen además dos peplómeros o proyecciones de superficie conocidos como hemoaglutinina (H A) y neuroaminidasa (NA) de gran importancia en la absorción del virus a la célula. Se han descrito trece subtipos de HA y nueve de NA. El intercambio de los genes que codifi can la hemoaglutinina y neuroaminidasa conduce a un fenómeno denominado deri va antigénica (Laver, Bischofberger and Webster, 1999).

El primer myxovirus aislado fue el virus in fluenza porcina en 1931, posteriormente se detectó el virus influenza A humano en 1933. El virus de la peste aviar se identificó como un virus influenza A en 1955; esta enfermedad era conocida en Europa desde el siglo XIX y había sido erradicada en 1930. La in fluenza equina es una vieja enfermedad gripal que según J. L. McQeen había sido ya descrita en 1754. El virus de la influenza equina fue aislado por primera vez en Pra ga en 1956 y se denominó A/equi/Praga/1/ 56 (H7 N7). Un segundo subtipo, A/equi/ Miami/1 /63 (H3 N8), fue aislado en Florida en 1963. Ambos subtipos cocircularon en equinos durante años. Sin embargo, el H7 N7 desapareció y no ha sido detectado des de 1980. Cabe señalar que el H7 N7 era el más estable de los subtipos equinos, inclu so estudios basados en el análisis filogenético de la secuencia nucleotídica de este virus indican que es el más antiguo de los virus influenza de mamíferos.

En el hombre la primera gran pandemia de influenza fue la llamada gripe española o garrotazo que mató a unos 22 millones de seres humanos entre 1918 y 1919; esta epidemia humana se presento simultáneamente con una enfermedad respiratoria en porcinos del norte de la zona central de USA. El virus porcino fue denominado Hsw N1. Aparentemente fue el mismo virus el que afectó a hombres y cerdos, incluso algunos autores postulan que el origen fue un virus de las aves que contagió al ganado porci no, originándose en esta especie una mu tación que fue capaz de infectar al hombre. El virus porcino ha mantenido hasta el mo mento su estructura antigénica H1 N1, sin embargo, se acepta que actualmente cocirculan dos variantes antigénicas distin tas de este subtipo, una en USA y la otra en Europa, esta última relacionada con aisla mientos de virus H1 N1 procedentes de aves. El virus humano ha cambiado notablemente, inicialmente fue clasificado como H1 N1 en 1946, posteriormente aparecie ron otros virus influenza humanos antigénicamente distintos: el H2 N2 de la gripe asiática en 1957, el H3 N2 o cepa Hong Kong en 1968 y la cepa H3 N2 de la gripe rusa en 1977. En cada epidemia las nuevas cepas han desplazado al subtipo prevalente. Desde 1968 el virus de la gripe (H3 N2) ha causado más de 700.000 víctimas en todo el mundo. En 1977 reapareció el subtipo H1 N1 y desde esa fecha han cocirculado los subtipos H3 N2 y H1 N1.

¿Cómo se explica la variación antigénica de los virus influenza? Las glicoproteínas de la envoltura viral, HA y NA, experimentan dos tipos de variaciones: deriva antigénica tantigenic drift) y variación antigénica (antigenic shift) (Scholtissek, 1997). La de riva antigénica se produce por pequeños cambios, generalmente mutaciones puntua les, que originan cepas diferentes; estas nuevas cepas empiezan a acumular muta­ciones en todos sus segmentos de ARN incluyendo genes que codifican la hemoaglutinina. Estas mutaciones pueden modificar los determinantes antigénicos, apareciendo una nueva cepa que no es neu tralizada por antisueros específicos contra la cepa prevalente dando lugar a nuevas epidemias La substitución de un solo aminoácido en un lugar antigénico clave puede suprimir totalmente la capacidad del anticuerpo para unirse al antígeno viral. Las nuevas cepas virales presentan una venta ja selectiva sobre las cepas que la prece dieron por lo que tienden a desplazarla, sin embargo, es posible que cocirculan cepas que presentan variaciones antigénicas mí nimas a pesar de que la regla general es que las nuevas cepas suplanten a las ce pas previas del mismo subtipo. La variación antigénica implica cambios antigénicos ma yores por la adquisición de un nuevo gen para una nueva hemoaglutinina o neuroaminidasa, lo que puede determinar la aparición de un nuevo subtipo del virus influenza en que las glicoproteínas hemoaglutinantes son serológicamente di ferentes. Estudios de secuenciación de los nucleótidos de los genes de HA indican que existe un 30% de homología entre la secuen cia de aminoácidos de H2 y H3, mientras que la homología de un mismo subtipo es superior al 90%, así las cepas que han sur gido por deriva antigénica del subtipo H2 están estrechamente relacionadas entre ellas. Al estudiar las secuencias de las pro teínas hemoaglutinantes de los subtipos del virus influenza humanos con cepas virales provenientes de equinos o aves, se encon tró que existía una mayor homología entre la H3 humana y la H3 de equinos y aves, que entre la H3 humana y la H2 humana.

La reaparición del subtipo HI NI, cepa viral parecida al subtipo aislado en 1931 desde ganado porcino, que ocurrió 20 anos después de su desaparición, no tiene explicación.

Influenza aviar. Virus de la influenza aviar pueden infectar y causar enfermedad en pollos, patos, gansos, codornices, faisanes, palomas y diversas especies de aves silves tres. La presentación de la enfermedad es muy variable en cuanto a curso, sintomatología y patología; las infecciones pueden ser subclínicas con un cuadro res piratorio suave y autolimitante, o tratarse de una enfermedad aguda, generalizada y muy grave con alta morbilidad y mortalidad. En el caso de infección con virus virulentos la aparición de la enfermedad es repentina y la enfermedad generalizada. En la industria avícola la influenza de las gallinas puede causar graves pérdidas económicas. En 1983 en Pennsylvania, USA, apareció un virus de la influenza aviar que causó casi un 10% de mortalidad. El serotipo causante fue el H5 N2 que estaba estrechamente re lacionado con un virus aislado de aves sil vestres. Seis meses después del brote se observó un incremento en la virulencia del virus lo que aumentó bruscamente la mor talidad en los pollos a un 80%. La diferencia entre las cepas benignas y las cepas vi­rulentas consistía en una variación de siete nucléotidos que determina cambios en cua tro aminoácidos de la HA, afectando específicamente el punto de glicolización cercano al lugar de escisión entre las subunidades HA1 y HA2 de la molécula HA (Perduey Suárez, 2000). El resultado final es una mayor facilidad en la escisión de la HA de las cepas virulentas. El significado económico de este crítico cambio de una sola base del ARN del segmento HA del genoma del virus influenza aviar H5 N2, sumando el valor de los pollos muertos por la enfermedad y el costo del sacrificio de millones de aves, fue de un poco más de US$ 60.000.000.

En USA en la década del 80, la influenza de los pavos se convirtió en la enfermedad más importante de esta especie al provocar in gentes pérdidas económicas por la elevada mortalidad que produce, la fuerte reducción de la producción de huevos y el costo por las medidas de control tomadas tales como eliminación de animales.

En las aves, tanto domésticas como silvestres, se han aislado numerosas cepas dife rentes del virus influenza abarcando los 13 subtipos de HA y los 9 subtipos de NA co nocidos. Las cepas altamente patógenas que producen la peste aviar presentan una hemoaglutinina fraccionada que es esencial en la virulencia de dichas cepas. Las cepas aisladas desde aves silvestres no producen enfermedad, mientras que las cepas aisla das desde aves domésticas suelen ser patógenas. Se ha descrito que cepas aviares del virus influenza pueden infectar a mamíferos acuáticos como las focas, es pecie en que recientemente se produjo una alta mortalidad.

La gripe de las aves en: Hong Kong. El virus de las aves H5 N1 se aisló en estorninos por primera vez en 1961 en Sudáfrica. En China, desde 1996, el virus ha causado grandes perdidas económicas en la indus tria aviar. En Guandong a principios de 1997, 1,7 millones de aves fueron víctimas de un brote epidémico. Posteriormente, a fines de 1997, la epidemia se propagó a Hong Kong. Lo más grave fue que varias personan mu rieron por este virus. En 1997 el virus se aisló desde personas muertas y sobrevivien tes a la infección? detectándose además anticuerpos específicos contra este virus en personas que no habían estado enfermas de gripe. El vehículo de propagación fueron patos silvestres los que a través del agua contaminada con sus heces han contagia do a otras aves y mamíferos. La propaga ción epidémica hombre a hombre no se ha establecido, sin embargo, se piensa que el cerdo actuaría como huésped intermedia rio. La movilidad migratoria de algunas aves silvestres que portan el virus favorecería la expansión de la infección, especialmente porque el virus pasa a través del tracto di­gestivo de las aves y se mantiene activo en las deyecciones.

El brote de influenza aviar en Hong Kong tuvo como consecuencias económicas el que más de un millón de aves entre gallinas patos y ocas se sacrificaron en 1997, para impedir la propagación del virus en las aves. Además se instauró un sistema de prohibi ción de importar aves procedentes de Hong Kong para prevenir la entrada de aves in fectadas con el virus H5 N1, medida de gran impacto económico considerando que Hong Kong enviaba a China unos 75.000 pollos diarios. Por otra parte, en 1998, los Emiratos Arabes Unidos cerraron la importación de pollos congelados procedentes de Hong Kong, China y Australia. A fines de 1997 el número oficial de personas contagiadas por el virus H5 N1 era de 30 con nueve fallecidos. R. Webster manifiesta que el incremen to del número de personas susceptibles desde la gripe asiática del ano 1963, facili taría la reaparición de un clon capaz de ge nerar una epidemia de influenza de alcan ces globales, especialmente si se estable­ciera la propagación epidémica hombre a hombre, comportándose como huésped in termediario el ganado porcino. Según los expertos la propagación de una gripe de este tipo tomaría 1 mes a 1 mes y medio y los efectos podrían ser graves por no existir vacunas adecuadas y por la posible presen tación de enfermedades infecciosas opor tunistas como neumonía. En 1998 las hipo téticas evoluciones esperadas del virus F15 N1 eran que permaneciera en sus nichos de poblaciones de aves, que se propagara sólo en un bajo porcentaje de la población o que se diseminara en una pandemia global de rápida propagación. La influenza de los pollos reaparece en Hong Kong a me diados de mayo de 2001 abriendo un inte rrogante sobre su control.

Influenza porcina. La influenza porcina o gripe porcina es una enfermedad infeccio sa producida por un virus influenza tipo A, que se caracteriza por la aparición brusca de tos, disnea, fiebre y postración? así como por una rápida recuperación. Además pro voca un marcado- retraso en el crecimiento de los cerdos en engorda y abortos en hem bras reproductoras. Esta enfermedad se encuentra ampliamente distribuida en Eu ropa. En España es enzoótica. Los subtipos H1 N1 y H1 N2 son los únicos asociados con procesos respiratorios de los cerdos.

La transmisión del virus es horizontal, vía aerógena, aunque ocasionalmente puede hacerlo por vía transplacentaria. Se ha des crito la transmisión interespecie del virus H1 N1, tanto de aves a cerdos como a la inversa: En los pavos la infección con cepas H1 N1 puede producir problemas respiratorios o una baja en la producción de huevos y el aumento del número de huevos con ano malías. Además es posible que el ganado porcino esté actuando como un resevorio de cepas H3 N2 de origen humano o que constituya el lugar donde se recombinen cepas humanas y porcinas lo que daría lu gar a que se produzcan nuevas cepas con capacidad para diseminarse en la población humana.

ES sabido que la influenza porcina ocurrió por primera vez en 1918 en USA simultánea mente con un brote de influenza humana. El virus H1 N1 desapareció rápidamente de la población humana tras los primeros bro tes, aunque persistió sin cambios en los cerdos en USA (Brown, 2000). Europa per maneció libre hasta 1976, ano en que la in fluenza porcina se presentó en el norte de Italia causada por virus americanos tipo H1 N1. Desde 1976 se ha detectado que el virus influenza porcina ha circulado por diver sos paises europeos; estas cepas están es­trechamente relacionadas con cepas H1 N1 de origen aviar y se conocen como virus europeos. Por otra parte, en 1969 en Taiwan se aislaron desde cerdos cepas H3 N2 de origen humano. A partir de 1984 en diver sos países europeos se observaron brotes agudos de influenza en explotaciones porcinas, causados por virus H3 N2 relacio nados con la cepa humana A/Port Chalmers/ 1/73. Un aspecto fundamental en la epizootiología de la influenza porcina es la transmisión interespecies, así en Europa, desde 1979, los distintos brotes de esta enfermedad han estado relacionados con cepas antigénica y genéticamente relacio nadas con virus H 1 N 1 aislados de patos, por lo que parece que los virus aviares pue den ser patógenos para el cerdo siendo res ponsables de las epizootias de influenza porcina en Europa y otros continentes. Por otra parte se ha comprobado la transmisión de virus humanos H3 N2 hacia la población porcina. También ha sido demostrado, en condiciones naturales, la cocirculación en cerdos de virus H3 N2 y H1 N1 (Brown, 2000).

Influenza porcina y Salud Pública. Los cerdos podrían actuar como reservorio para cepas humanas de virus influenza que han dejado de circular entre la población huma na; estas cepas pueden reaparecer una vez que la inmunidad poblacional haya descen dido a niveles no protectivos. La posibilidad de recombinación entre cepas del virus in fluenza de origen humano y de cerdos du rante infecciones mixtas en cerdos se con sidera como un riesgo real para la Salud Pública. En 1976 en USA, se aisló una cepa H1 N1 simultáneamente en cerdos y en sus cuidadores, demostrándose que un virus porcino podía ser transmitido al hombre en condiciones naturales y producir alteracio nes respiratorias; sin embargo, este tipo de transmisión parece ser circunstancial.

Influenza equina. La gripe de los caballos es de antigua data, aunque el virus causan te sólo se aisló en 1957 en una epizootia en Europa y se denominó A/equi/1/Praga/57 o A equi 1 (H7 N7); un segundo subtipo se aisló en USA en 1963, conocido como A/ equi/1/Miami/62 o A equi2 (H3 N8). Desde su aislamiento estos subtipos virales han evolucionado en forma diferente, aparente mente cocircularon hasta el año 1980 en que el virus H7 N7 se aisló por última vez en el mundo. Posteriormente el H3 N8, más ines table que el H7 N7, ha presentado peque­ñas variaciones genéticas descritas como cepas tipo americano y tipo europeas (Manuguerra et al, 2.000).

En el continente americano, mediante estu dios serológicos retrospectivos, se determi nó que el subtipo H7 N7 era enzoótico en USA en 1957, aislándose en 1963 y 1964. Posteriormente se detectó en Brasil, Argentina y Perú en 1976, y en Chile en 1977. En cuanto al subtipo H3N8 fue aislado en USA, por primera vez en el mundo, en febrero de 1963. En el mismo año en Canadá, México, Brasil y Uruguay. En 1969 y 1972 en Brasil. En 1981 y 1985 en USA. En 1986 en Chile y Argentina. En 1991 en Colombia; en 1992 en Chile y en 1993 en Argentina.

En otros continentes el H3 N8 se ha detec tado con ligeras variaciones antigénicas en diversos países. En 1969 ocurrió un brote de influenza equina en Zublin región de Polonia cercana a la URSS, causado por el virus A/equi/2/Warsaw/69. En las últimas dos décadas del siglo 20 el H3 N8 se detectó en diversos países, así en 1986, se aisló en el primer brote de influenza equina en Sud África, probablemente proveniente desde USA. En India, en 1987, se reporta su presencia en los estados de Delhi Bhiwani, Ludhiana y Pune, en epizootias que afectaron a ca­ballos, burros y mulas con una alta morbilidad y morbilidad de 1 %. En 1988 se detecta en Zagreb, Yugoslavia. En 1989 1990 en Alemania, Austria y Reino Unido. En 1989 se aisla la cepa A/eq/Jilin (China)/ 1/89 en el norte de China, una cepa H3 N8 que se diferencia en un 20% con la cepa prototipo. En 1991 se reporta el primer bro te de influenza equina en Ibadan, Nigeria y el trópico de África causado por cepas se­mejantes alas europeas. En 1992 se detecta en Sha Tin, Hong Kong una cepa H3 N8 semejante a la A/eq/Suffolk/89 posiblemen te proveniente desde Inglaterra o Irlanda. En 1993 en Mongolia y China se afectaron unos 2 millones de equinos con una mortalidad cercana al 1%, postulándose que la epizootia pudo haber sido causada por la cepa Jilin/89 H3 N8 de origen aviar o por variantes actuales del A/eq/Miami/1 /63 o por reordenamientos de estos virus. En el mismo año, en el norte, nordeste y sudeste de China, se afectaron más de un millón de equinos de los cuales 30.000 murieron, la cepa responsable fue A/eq//Gansu/1 /94 se mejante ala cepa A/eq/Sweden/91 pero di­ferente a la cepa china A/eq/Jilin/89. Entre 1993 y 1996, en Suecia circularon dos lina jes de H3 N8: cepas europeas en 1993 y posteriormente cepas americanas que se hicieron endémicas. En 1998 en el Reino Unido se aislaron cepas H3 N8 parecidas a las cepas americanas desde casos de in fluenza en animales vacunados y no vacu nados, determinándose que cepas tipo ame ricano del subtipo H3 N8 eran causantes de la enfermedad.

¿Cuál es la situación actual del subtipo H7 N7? El último aislamiento de este virus fue en Yugoslavia en 1980 (Woods, 1993). Anteriormente se aisló en Irlanda en 1979, en Checoeslovaquia y Mongolia en 1978; en Chile, Inglaterra y USA en 1977; en Argenti na e Italia en 1976; en Suecia y Rusia en 1974, en Austria, Suiza y China en 1973, y en Francia en 1971.

¿Desapareció el subtipo H7 N7? Pareciera que sí, al menos no se aisla hace 20 años. Sin embargo, se han detectado anticuerpos específicos en animales no vacunados, lo que hace pensar que estaría circulando en caballos de diferentes países aunque sin causar la enfermedad. Serología positiva fue detectada por última vez en Bélgica, Suiza y USA en 1990. Anteriormente lo había sido en Checoeslovaquia y Rusia en 1989; en Argentina en 1986; en Chile en 1985; en Inglaterra y Polonia en 1984; en: Francia, Yugoslavia e Israel en 1983, y en Italia e Irlanda en 1981. A pesar que el subtipo H7 N7 no ha sido aislado en 20 años y que anticuerpos contra este subtipo no se de tectan hace 10 años en animales no vacunados, se sigue incorporando en las vacu nas contra la influenza equina con la excu sa de que pudiera estar circulando sin ser detectado.


Parvovirus canino tipo 2

En el perro se describen dos tipos de parvovirus, 1 y 2. El parvovirus canino tipo 1 (PVC-1) o virus diminuto del perro se ais ló por primera vez en USA en 1968, desde heces de un perro normal. El PVC- 1 produce infecciones sin signos clínicos. El PVC-2 produce miocarditis y enteritis fatal. Se detectó por primera vez en cachorros con dia rrea en Texas USA, en 1977. Estudios serológicos retrospectivos parecen indicar que lo más probable es que el primer caso de parvovirosis canina se produjo en Gre cia en 1974.

A fines de 1978 se empezaron a observar bro tes severos de gastroenteritis en perros de USA. Canadá y Australia En 1979 se aislo el PVC-2 en la ciudad de México. En Chile el PVC-2 se aisló y tipificó en 1981. Los primeros casos de enteritis hemorrágica se observaron en el área sur de Santiago en 1980. Pareciera ser que las infecciones inaparentes en perros pudieron haber estado presentes por muchos años y que factores, aún no bien determina dos, precipitaron la enfermedad. El virus mutó en la naturaleza y se difundió. También pudo haber ocurrido una mutación en el laboratorio a nivel del virus atenuado o virulento de la panleucopenia felina (PLF), el parvovirus de la enteritis del visón o de cualquier parvovirus de felinos, caninos o de la familia Mustelidae, como el mapache o de cualquier otra especie ani mal. Desde luego ninguna de estas hipótesis ha sido confirmada.

Según R. Marantz (1993), en octubre de 1978, la médico veterinaria Irene McCandish de la Universidad de Glasgow informaba que "los pequeños cachorros que le llevaban a su laboratorio, aparentemente sanos, gor dos y en buen estado general, caían de re pente muertos a causa de un infarto". Los perritos habían estado retozando alegre mente sólo unos pocos momentos antes de quedarse quietos, echarse a temblar y mo rir. En todos los tejidos del corazón que examinó, la doctora McCandish encontró partí culas virales semejantes a las de parvovirus, un virus diminuto de 25 nm de diámetro, del que anteriormente se creía que solamente infectaba a visones, mapaches y gatos. Por otra parte, los perros de mayor edad parecían estar contrayendo una enfermedad muy virulenta con síntomas de diarrea profusa y maloliente, vómitos y rápida deshidratación; patología que afectaba a la mayoría de los perros, provocando la muerte a muchos animales en el plazo de 72 horas después de la aparición de los primeros síntomas.

Curiosamente, en al menos tres continen tes distintos se estaba presentando esta dualidad de infarto en cachorros y enteritis grave en perros adultos. En USA y Australia en agosto de 1978; en Canadá y Gran Bretaña en octubre del mismo ano. La doctora McCandish se preguntaba porqué la infec ción por parvovirus provocaba miocarditis en cachorros y diarrea en animales mayo res. En septiembre de 1979 en la reunión anual de la Asociación Veterinaria Británica, I. McCandish presentaba la teoría de que el parvovirus sólo podía multiplicarse en aquellos tejidos en que las células se divi dían rápidamente, es decir, en el corazón en las primeras semanas de vida del cacho rro, y en el intestino semanas después. En tre las edades de 1 y 5 semanas, período de transición, los perros podían tener los dos tipos de síntomas, muchos casos de diarrea y ocasionalmente miocarditis.

El PVC-2 es un virus con ADN que contiene genes para dirigir la producción de 4 ó 5 proteínas, tres de las cuales conforman la cápside viral. Estos virus que sólo tienen aproximadamente 5.000 nucleótidos son fáciles de secuenciar, es decir de trazar un mapa de nucleótidos. ¿Qué ocurrió en el cambio del virus de la panleucopenia felina al nuevo parvovirus que afectaba a los pe rros? Colin Parrish de la Universidad de Cornell creó clones de ADN de ambos tipos de virus PLF y PVC-2 y luego los combinó en una gran variedad de híbridos, encontrando en una de esos recombinantes una pequeña porción del genoma del PVC-2 añadida a la secuencia del PLF original. Esta región crítica tenía sólo 730 nucleótidos de longitud, menos del 15% del genoma del virus felino. El híbrido PVC-2/PLF se com portaba exactamente como el nuevo PVC-2, se unía a anticuerpos específicos del PVC-2, se multiplicaba bien en cultivos celulares de perro e incluso se reproducía en felinos, algo que el PLF no es capaz de hacer. Este hallazgo permitió explicar cómo había surgido el PVC-2y de paso entregó la clave para entender la especifidad de huéspedes de los parvovirus, que esta codificada en el gen de una proteína de la cápside viral (Troyen et al, 1996).

Al continuarse los estudios del nuevo parvovirus canino, en el laboratorio de Parrish en Ithaca, se observó que los virus aislados desde muestras recogidas después de 1980 eran diferentes a los anteriores en términos de secuencia de nucleótidos y antígenos de la cápside. En algún momento a comienzos de la década, había surgido una nueva cepa del parvovirus canino (PVC-2a) que desplazó en gran medida al parvovirus original. Un tercer tipo de parvovirus (PVC2b) comenzó a presentar se en 1984, cepa que se extendió por todo USA coexistiendo con el PVC-2a. ¿Qué fuer zas evolutivas seleccionaron al PVC-2a y al PVC-2b dotándolos de ventajas evidentes en su comportamiento epidemiológico? Parrish propuso la teoría que el parvovirus canino se había originado como una mutante derivado de la vacuna preparada con virus PLF vivo modificado, en que este virus había cometido un pequeño error genético en una región responsable de la especificidad de huéspedes, lo que en últi mo término permitió al virus PLF infectar a los perros. Sin embargo, Parrish ha sido el primero en descartar esta teoría pensando que el PVC-2 pudo haber comenzado con una transmisión directa de gato a perro o por una transmisión a través de otra espe cie intermedia (Parker y Parrish, 1997).

En 1998 se describe en Alemania que la secuencia de ADN del parvovirus de zorros (Vulpes vulpes) era una secuencia intermedia entre el virus PLF y PVC, pareciendo ser que el parvovirus del zorro era una es pecie de intermediario entre ambos grupos virales, lo que a su vez hace pensar que la repentina emergencia del PVC-2 en la po blación doméstica de perros pudo haber involucrado una transmisión interespecies entre carnívoros silvestres y domésticos. En el mismo año se estudió la evolución y po sible origen del PVC-2 clonando y secuenciando los genes de la proteína de la cápside de virus PLV vacunal y PVC-2 que presentaban algunos sitios comunes de ruptura por enzimas de restricción. No se encontraron relaciones evolucionarias ni se identificaron secuencias ancestrales entre los parvovirus examinados. Los resultados obtenidos no permiten afirmar que el PVC-2 emergió como una variante de un virus PLF vacunal (Truyen et al, 1998). Se plantea como posible fuente de origen del PVC-2 a parvovirus provenientes de carnívoros sil vestres.

La diseminación de los parvovirus canino ha sido coincidente en el mundo. En Sud Africa, en 1998, se estudió el parvovirus canino mediante un panel de anticuerpos monoclonales encontrándose PVC-2b en un 66% de las muestras. En el mismo año el PVC-2a predominaba en Europa y Japón, donde había aparecido en 1990. En Japón, en 1996, se aisló el PVC-2 desde un gato que presentaba signos clínicos de pauleucopenia felina. Entre 1993 y 1994 se aislaron 27 cepas del virus PLF desde gatos que sufrían de panleucopenia felina. Todas las cepas de PLF tenían propiedades homólogas propias del virus, excepto la cepa FPV-314 proveniente de un gato de año y medio de edad que sufría de PLF y que mu rió a los 13 días, cepa que se identificó como PVC-2. Esta cepa carecía del epitopo espe cífico detectado en virus PLF y enteritis del visón, además la secuencia de nucleátidos de los genes de la proteína de la cápside era casi idéntica a la del PVC-2a prevalente en Japón. Se sugiere que los virus PVC-2 y PLF desarrollan transmisión interespecies entre perros y gatos, pudiendo causar enfermedad en el nuevo hospedero.

El principal determinante del tropismo de huéspedes para el PVC-2 y PLF son dos aminoácidos en la secuencia compartida por proteínas de la cápside, específicamente en la proteína vira¡ 2. Experimentalmente la substitución de alanina por ácido aspártico en el residuo 300 de la proteína viral 2 cau sa la pérdida en la capacidad de establecer un cierto rango de hospederos, además de las propiedades antigénicas del PVC. El Asp 300 forma un puente con Arg 81 en una subunidad icosaédrica e induce cambios locales dentro del antígeno sitio B en la su­perficie del PVC. Estudios con 15anticuerpos monoclonales indican que 14 reaccionan con PVC y uno con virus PLF en el epitopo aa 93-Lys que es específico de PLF y del parvovirus de la enteritis del visón. El rango de huéspedes del PVC-2 descan sa en la conformación específica de una región de la cápside vira¡ que se ubica en una ondulación de la proyección de la cápside que comprende cinco "loops" interactuantes de tres monómeros proteicos. Mutaciones en esta región estructural alte ran la capacidad de anticuerpos monoclonales para reconocer epitopos den tro de un sitio antigénico neutralizante prin cipal. Se sugiere que una estructura específica es requerida para que el PVC retenga su rango de huéspedes. La secuencia de genes de la proteína de la cápside de un virus PLF aislado en 1990, era esencialmen­te idéntica a la secuencia del PVC-2 aisla do de perros, aceptándose que la ganancia de una región del virus felino por parte del PVC fue debida a un pequeño número de cambios en la región de la proteína de la cápside en que tres monómeros proteicos interactúan (Truten et al, 1996).

La patogenicidad del PVC-2 también pue de variar, así en Korea en 1997, se observó un caso clínico en un cachorro en que el PVC se detectó en intestino delgado, tonsilas, ganglios linfáticos, bazo, corazón, hígado y riñones, asumiéndose que el au mento de la virulencia del virus se debió a que amplió su tropismo a otros tejidos.

¿Qué ha pasado con el aparentemente inofensivo PVC-1 ? En Suecia, en 1996, se de tectó el PVC-1 en células epiteliales del in testino delgado de un cachorro Miniature Schnauzer que murió después de sufrir diarrea, alteraciones respiratorias y miocardi tis (Jarplid, 1997).


Virus nipah

Un nuevo virus, jamás detectado antes, se diseminó a través de la zona rural de Malasia matando a más de 110 cerdos y obligando a sacrificar a cerca de un millón de cerdos, enseñando y previniendo al mundo de su vulnerabilidad ante las nuevas enfermeda des (Gibbs, 1999). El virus Nipah que es un paramyxovirus, ha afectado no solamente a los cerdos sino que también a los seres humanos, causando muertes en ambas es pecies. Se considera a los cerdos como fuente de la infección a través de descar gas nasales, y a los murciélagos de la selva asiática como probables reservorios del vi rus. La aparición de muchas enfermedades virales emergentes se atribuye a que viruspropios de los animales pueden infec tar al ser humano. En este evento juega un papel importante la destrucción de ecosistemas, es el caso de los masivos in cendios producidos en la selva asiática en los últimos años, que provocaron variados cambios que en último término despojaron a los murciélagos insectívoros de la ruta de sus nichos naturales por lo que tuvieron que emigrar a las grandes ciudades llevando consigo un virus que conviva con ellos y que al traspasar la barrera interespecies se con virtió en un patógeno letal para hombres y cerdos.

Inicialmente se considero que los primeros casos humanos ocurridos en Nipah, centro de la producción porcina de Malasia, eran causados por el virus de la encefalitis japo nesa debido a la sintomatología que producían. Posteriormente con el aislamiento de un paramyxovirus se constató que la epide mia era dual, es decir, los cerdos estaban contaminados con virus Nipah y virus de la encefalitis japonesa que es un flavivirus. Los cerdos sólo son portadores de la encefalitis japonesa y no sufren la enfermedad, mien tras que el virus Nipah los infecta causán doles una fuerte tos y en algunos casos la muerte. Ambos virus se transmiten al hom bre aunque la encefalitis japonesa afecta principalmente a los niños y la nueva virosis sólo afecta a adultos. El virus de la encefa litis japonesa no se transmite directamente del cerdo a humanos y el ciclo de transmi sión involucra a mosquitos. La encefalitis japonesa se combate atacando a los mos quitos y vacunando a las personas. Sin embargo, en este caso la enfermedad no era una epidemia de encefalitis japonesa y tampoco se transmitía por insectos. Final mente mediante microscopía electrónica se estableció que el nuevo virus era un paramyxovirus totalmente nuevo para la medicina, aunque compartía un 82% de la secuencia de ácido nucleico con el virus Hendra que en 1994 había causado la muer te de 14 caballos de carrera y a su entrena dor en Queensland, Australia. Se estableció que gran parte de las personas falleci das por virus Nipah habían estado en estre cho contacto con cerdos tanto en criaderos de cerdos como en mataderos. Enfocando esta situación el gobierno de Malasia orde nó sacrificara todos los cerdos dentro de un perímetro de 5 km alrededor de una granja infectada. Un total de 900.000 cerdos fue ron eliminados v los casos de encefalitis humana que habían alcanzado a 3 muertos diarios, empezaron a disminuir. La deman da de carne de cerdo bajó en un 80% y las pérdidas económicas fueron tales que según la Asociación de Productores de Cerdos de Malasia se necesitarán unos 5 años para su total recuperación.


Epílogo

Muy equivocado estaba William H. Stewart, quién en 1969, es decir hace más de 30 años, se atrevió a afirmar que había llega do "el momento de cerrar el libro de las en fermedades infecciosas" olvidando que en ambientes nuevos hay peligros nuevos y si las enfermedades infecciosa fueron entre el 2000 A.C. hasta el 2000 D.C, prioritariamente, un peligro para la salud humana y animal, actualmente en el año 2001 son las nuevas enfermedades infecciosas como el SIDA, virus Ebola, virus Hanta en el hombre, las que constituyen peligros actuales para la salud.

Al respecto es útil recordar que la selección natural no puede proporcionar una protec ción perfecta contra los patógenos virales y bacterianos, debido a que ellos tienden a evolucionar mucho más rápido de lo que son capaces los animales. Las mismas defensas que poseen los vertebrados superiores, ac túan como una gran fuerza de selección, por lo que los patógenos están obligados a de sarrollar sus defensas para no extinguirse. Por otra parte, los cambios de la virulencia de un agente infeccioso se relacionan con el momento evolutivo y el mecanismo de trans misión, así habrían factores de selección que favorecen una virulencia baja como es la tranmisión directa de animal a animal, y otros que favorecen una virulencia elevada como son los vectores intermediarios encargados de diseminar a los microorganismos y que son capaces de incrementar la virulencia. Consecuentemente no es prudente subesti mar a los patógenos y a la selección natural, ya que a pesar de haberse logrado impor tantes avances en la guerra contra los patógenos infecciosos como son el desarrollo de los antibióticos y las vacunas.

¡LA MÍTICA CJA DE PANDORA SIGUE ABIERTA DISEMINANDO NUEVOS MALES!


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