DISTEMPER CANINO NEUROLÓGICO Raurell, X., C. Centellas 2014

Moquillo canino neurológico

El virus causante del moquillo canino neurológico afecta a diversas especies animales y causa una importante serie de signos clínicos, cuya aparición dependerá, fundamentalmente, de la respuesta inmune del hospedador. En este artículo se realiza una exhaustiva revisión de la epidemiología, patogenia, diagnóstico, prevención y tratamiento de esta enfermedad infecciosa del sistema nervioso. 

Xavier Raurell, Carme CentellasHospital Veterinari Molins
Imágenes cedidas por los autores

El virus del moquillo canino pertenece al género Morbillivirus y familia Paramyxoviridae. Es un virus ARN capaz de codificar proteínas para su estructura, tanto de envoltorio como de núcleo. En su envoltorio tiene hemaglutininas (H), cuya función es unirse a las células huésped, proteínas de matriz (M), de fusión 1 (F1) y de fusión 2 (F2). Estas tres últimas están implicadas en la penetración en la célula huésped.

Entre las proteínas que protegen al genoma están la grande (L) y la polimerasa (P), que son funcionales y forman parte del complejo polimerasa. La proteína de la nucleocápside (N) es estructural y protege al ARN.

Otras especies susceptibles al moquillo canino son el coyote, dingo, lobo, zorro, mustélidos (hurón, marta, visón), prociónidos como el mapache, osos, herpéstidos (mangosta, suricata), y grandes felinos como el león, jaguar, ocelote y guepardo. También puede haber infecciones por morbilivirus en humanos (sarampión, rubeola), equinos, bovinos, porcinos, delfines y focas.

El virus del moquillo canino es muy lábil fuera del animal. Es susceptible a la luz ultravioleta, al calor y a la sequedad. Se elimina bien con soluciones con éter, cloroformo, fenol o amonio cuaternario. En climas fríos puede resistir semanas a temperaturas de entre 0 ºC y 4 ºC.

Epidemiología

La enfermedad se contagia a través de aerosoles; los perros afectados lo eliminan a partir de secreciones del aparato respiratorio, digestivo y también en la orina. Esto ocurre a partir de los 7 días posinfección. Entre el 25 y el 75% de los perros susceptibles presentan enfermedad subclínica, y eliminan el virus sin mostrar signos de enfermedad.

La inmunidad que desarrollan muchos perros puede prolongarse 2-3 años, pero los perros no revacunados pueden perder dicha inmunidad y ser infectados en periodos de estrés o inmunosupresión. Los cachorros de entre 3 y 6 meses de edad son los que están más predispuestos a la infección, ya que esta edad coincide con el descenso de la inmunidad maternal. Tanto a nivel sistémico como neurológico, los perros pueden ser susceptibles a cualquier edad.

Se describe menor prevalencia en perros braquicefálicos que en dolicocefálicos. La infección por el virus del moquillo canino se da con mayor facilidad en perreras y en perros que mantienen contacto con animales salvajes.

Es un virus extendido globalmente, y se producen casos en toda América, Europa, norte y sureste de Asia, África y Australia.  Algunas de las cepas más neurotróficas son la Snyder Hill (polioencefalomielitis), la A75/17 y la R252 (desmielinización).

Patogénesis

El virus del moquillo canino infecta los epitelios de múltiples tejidos del organismo. Después de entrar en el huésped por vía de aerosol, se replica en los macrófagos y monocitos de las tonsilas, el epitelio del aparato respiratorio y los ganglios regionales, alcanzando el pico de replicación de partículas víricas en 2-4 días. A partir de entonces empieza la viremia, y el virus alcanza el sistema digestivo (estómago, intestino delgado), hígado, médula ósea, bazo y otros tejidos linfoides. En este momento habrá fiebre y linfopenia. Varios días después ocurrirá una segunda viremia, con la llegada de virus a las células epiteliales de los ojos, la piel y el sistema nervioso central. A partir de entonces empieza a eliminarse a través de los epitelios respiratorio, gastrointestinal y urinario.

La presentación de signos de enfermedad depende, principalmente, de la respuesta humoral del animal infectado. Si falla en su respuesta inmunitaria va a desarrollar enfermedad multisistémica con persistencia del virus en los tejidos y probable muerte del animal. Si el huésped monta una respuesta humoral inadecuada, pero al menos existente en bajos niveles, mostrará enfermedad leve o inaparente. Estos animales pueden eliminar virus hasta los 60-90 días posinfección. Si monta una respuesta de anticuerpos adecuada no manifestará signos de enfermedad.

La presencia de virus en el sistema nervioso central ocurrirá en fases tardías de la enfermedad (14-20 días posinfección) en aquellos animales sin respuesta inmunitaria o respuesta muy baja. La prevalencia del virus en el sistema nervioso de animales con buena respuesta humoral es baja.

Inmunidad del sistema nervioso y moquillo canino

El virus del moquillo canino causa inmunosupresión marcada debido a la infección en linfocitos T y B, siendo los T los más afectados. La linfopenia se debe principalmente al descenso de los linfocitos CD4+. La entrada del virus al sistema nervioso central (SNC) puede ocurrir a través de plaquetas o células mononucleares, o bien las partículas víricas pueden acceder libres a los espacios perivasculares de meninges y a los plexos coroideos del IV ventrículo y del epitelio ependimario. Hasta hace pocos años se postulaba la teoría del privilegio inmunitario cerebral, que consiste en una menor reactividad inmunitaria del cerebro que permitía evitar mayor lesión.

Ahora se sabe que el SNC tiene capacidad de activar su sistema de defensa aunque expresa menor cantidad de moléculas del CMH (complejo mayor de histocompatibilidad) de clase II. Durante la infección por moquillo la microglía activada expresa más genes del CMH, sobre todo en la forma desmielinizante. Este tipo tiene lugar de forma aguda/subaguda y ocurre durante el periodo de mayor inmunosupresión. Se ha detectado material genético vírico en los oligodendrocitos, células productoras de mielina en el SNC. El virus del moquillo provoca disfunción metabólica y morfológica en dichas células dando así lugar a una menor producción de mielina y, finalmente, desmielinización sin inflamación.

La enfermedad crónica se caracteriza por una respuesta inmunitaria celular y humoral causando manguitos perivasculares de varias capas de grosor con linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. En esta reacción inmunomediada los oligodendrocitos sufren el daño de forma indirecta.

La persistencia de virus en el SNC puede ser debida a diversas razones. El virus se replica de forma incompleta para no ser detectado por el sistema inmunitario. Los linfocitos, responsables de la inmunovigilancia, no pasan de los espacios perivasculares.

Figura 1. Resonancia magnética. Corte transversal ponderado en T2 en el tálamo. Se aprecia una señal hiperintensa en hemisferio cerebral izquierdo que afecta tanto a la sustancia blanca como a la gris.  Si bien es una imagen compatible con encefalitis, no es específica de moquillo, ya que tiene un diagnóstico diferencial muy amplio.

Diagnóstico del moquillo neurológicoEl diagnóstico de la infección por el virus del moquillo canino neurológico puede llegar a ser complejo, como el de la mayoría de las enfermedades infecciosas del sistema nervioso. Existen, principalmente, dos inconvenientes: los signos neurológicos nunca son específicos de enfermedad sino de una localización neuroanatómica. En segundo lugar, debe demostrarse que estos signos son debidos al moquillo. Por tanto, las pruebas diagnósticas deben evidenciar la presencia del virus en el SNC.

En la hematología puede verse linfopenia durante las primeras fases de la infección (viremia) y se ha visto en el 57% de los casos descritos. También se ha descrito trombocitopenia en algunos casos. La bioquímica de los animales con moquillo suele ser normal.

La inmunofluorescencia directa para antígeno de moquillo en raspados conjuntivales es una técnica muy usada y suele ser positiva en la mayoría de casos. También se ha descrito para sedimento de orina y de lavado traqueal.

La resonancia magnética (RM) y analítica del líquido cefalorraquídeo (LCR) reflejan el estado del SNC pero dan resultados muy variables y poco específicos (figura 1). La técnica con mayor especificidad es la RT-PCR y puede aplicarse en LCR, orina, tonsilas, sangre entera o muestras conjuntivales. Actualmente existen diversas técnicas de PCR; una de ellas es la CODEHOP (consensus and degenerate hybrid oligonucleotide primer) la cual no se limita al estudio de un solo patógeno sino que lo hace de forma más genérica y detecta la presencia de bacterias o virus de forma muy sensible. Es una técnica poco específica, pero ya se ha usado para detectar paramixovirus en casos de moquillo (PCR pan-virales).

Otro método de diagnóstico para el moquillo es la inmunohistoquímica (IHQ) para detectar antígeno vírico que también tiene gran especificidad. Se ha descrito en piel, mucosa nasal y cojinetes plantares. También se puede usar con tejido nervioso en muestras de necropsia. La IHQ ha demostrado una especificidad para moquillo entre el 88 y el 96%.

Signos neurológicos en perros con moquillo

¿Cuándo aparecen? Pueden empezar entre 1 y 3 semanas después de los signos sistémicos (respiratorios, gastrointestinales y cutáneos). A veces pueden observarse solapados o, por el contrario, después de varios meses. ¿A qué edades afectan? Cerca del 50% de los perros con moquillo neurológico son menores de 1 año. En general, pueden verse signos por moquillo neurológico en perros de todas las edades con o sin enfermedad sistémica, vacunados o no. Entre el 30- 40% han sido vacunados durante el año anterior. ¿Cómo suelen aparecer? Los signos suelen ser multifocales, sobre todo vestibulares y cerebelares. Las convulsiones y alteraciones en el estado mental también son signo común. Las convulsio- nes con movimientos masticatorios repetitivos y sialorrea se han asociado a polioencefalomalacia del córtex temporal y lóbulo piriforme, pero esto también se observa en estatus epiléptico por otras causas. Algunos perros pueden mostrar hiperestesia cervical con o sin ataxia sensorial. ¿Son los mioclonos signos patognomónicos de moquillo? Otro signo neurológico muy común son los mioclonos, movimientos repetitivos de ciertos grupos musculares (cabeza y/o extremidades) incluso durante el sueño. Pueden verse en ausencia de otros signos. Se dan por irritación de las neuronas motoras inferiores (NMI) de la médula espinal o de los núcleos del tronco. Es importante destacar que no es un signo patognomónico de moquillo, ya que existen otras infecciones víricas que pueden darlos. ¿Qué es la encefalitis del perro viejo? Los perros que han presentado infección neurológica agu- da en la que el virus persiste durante un periodo de tiempo largo pueden presentar una encefalomielitis crónica y progresiva con afectación de ambos hemisferios cerebrales. Esta presentación se conoce con el nombre de encefalitis del perro viejo (ODE). ¿Existe alguna otra presentación? Otro tipo de presentación es el moquillo neurológico posvacunal con virus vivo atenuado en perros sin historial de vacunación.

Neuropatología del moquillo canino

Pueden aparecer cambios tanto en la sustancia blanca (leucoencefalomielitis o LEM) como en la sustancia gris (polioencefalomielitis o PEM). Las dos formas de inflamación pueden verse juntas en el mismo perro pero, normalmente, tiene lugar la afectación de la sustancia gris primero, que ocurre 1 semana posinfección con inflamación no supurativa. Estos animales suelen morir en 2-3 semanas presentando síndromes convulsivos. Si el animal tiene una buena respuesta inmune o la enfermedad neurológica progresa, entonces se observa la afectación de la sustancia blanca, que ocurre aproximadamente 3 semanas posinfección. La LEM es la forma más frecuente de moquillo neurológico y es siempre posterior a la PEM subclínica. La PEM consiste en inflamación en forma de manguitos perivasculares formados por células mononucleares, degeneración neuronal y gliosis. En ocasiones, pueden observarse inclusiones intracitoplasmáticas en astrocitos. También puede verse hipertrofia de los vasos sanguíneos. Es muy característica de esta forma la necrosis laminar cortical. La PEM se da en corteza cerebral, núcleos basales, tronco encefálico y médula espinal. La LEM tiene predilección por los pedúnculos cerebelosos, tractos ópticos, fórnix hipocampal y sustancia blanca medular. En esta forma se observa desmielinización sin inflamación (figura 2). A las 4-5 semanas posinfección puede observarse encefalomielitis necrotizante no supurativa que sigue a la desminelinización de la fase anterior.

Figura 2. Desmielinización y espongiosis en la sustancia blanca cerebelar en un perro con moquillo (H/E x15). Cortesía Martí Pumarola (Servei Diagnòstic de Patología Veteriànria, UAB).

Tratamiento y prevención

No existe tratamiento específico para el moquillo canino neurológico. Consiste principalmente en dar soporte mediante un buen manejo hospitalario. Los antibióticos están indicados para tratar infecciones bacterianas secundarias (B. bronchiseptica) asociadas a animales inmunodeprimidos y, sobre todo, si presentan signos sistémicos.

Si el animal presenta convulsiones debe utilizarse fenobarbital entre 2-5 mg/kg/12 h. por vía intravenosa, intramuscular u oral. Si se presenta en status epilepticus se utiliza el protocolo establecido para este tipo de urgencia. La dexametasona a dosis única (2,2 mg/kg i.v) ha mostrado cierto éxito, aunque transitorio, en el tratamiento del edema cerebral. También se han descrito corticoesteroides en el tratamiento de la neuritis óptica con resultados muy variables. Se ha visto que la ribavirina puede inhibir la replicación in vitro del virus.

La inmunidad después de la infección natural o de la vacunación puede persistir, al menos, durante 3 años. El 97% de la inmunidad de la madre frente al virus del moquillo canino se traspasa mediante calostro y puede durar hasta 8 semanas. Los cachorros que no han recibido calostro tienen inmunidad hasta la primera-cuarta semana de vida.

Actualmente se utilizan vacunas vivas modificadas para la inmunización, ya que proporcionan una protección mucho más duradera que las vacunas de antígeno inactivado. Estas últimas se usan en animales salvajes o exóticos. La desventaja de las vacunas vivas inactivadas es la posibilidad de inducir encefalitis posvacunal en cachorros entre los 3-20 días de la vacunación. Suelen ser animales inmunosuprimidos y presentan convulsiones generalizadas, movimientos repetitivos de la mandíbula con sialorrea, para/tetraparesia, signos vestibulares o medulares.

Se ha descrito la utilización de la vacuna del sarampión para conseguir protección contra el moquillo, ya que son dos virus muy parecidos antigénicamente. En comparación con las vacunas específicas de moquillo, la del sarampión parece que no produce una tasa de anticuerpos tan elevada. Otro inconveniente es que con ésta estamos introduciendo en la sociedad un posible patógeno humano.

Existen diversos motivos por los que un animal vacunado de moquillo puede manifestar igualmente signos de infección: mal manejo en el transporte y refrigeración de las vacunas, cirugías, tratamiento con glucocorticoides e infección con parvovirus concomitante.

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PRIMER CASO DE SÍNDROME CARDIOPULMONAR POR HANTAVIRUS SECUNDARIO A MORDEDURA DE RATÓN. Merino C., Arias A., y Castillo C.

Primer caso de síndrome cardiopulmonar por hantavirus
secundario a mordedura de ratón

CLAUDIO MERINO A.*, ANGÉLICA ARIAS A.* y CONSTANZA CASTILLO H.**

FIRST CASE OF HANTAVIRUS CARDIOPULMONARY SYNDROME
OCCURRING AFTER A RODENT BITE

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-73482002000300010 

Rev Chil Enf Respir 2002; 18: 199-205

We describe the first case of Hantavirus cardiopulmonary syndrome (HCPS) occurring after a rodent bite. A student was bitten when he was manipulating a trap in which an Oligoryzomys longicaudatus was trapped. Fourteen days later he developed moderate HCPS. He needed supplemental oxygen, but he did not need mechanical ventilation nor vasoactive drugs treatment. The hemodynamic condition was monitored utilizing the Pulse Contour Cardiac Output (PiCCO) computer. The transcardiopulmonary thermodilution technique is less invasive than the pulmonary arterial catheter, and allows the measurement of the extravascular lung water index. This index seems to be helpful in the management of moderate HCPS. We describe the epidemiological data, clinical features, hemodynamic condition and treatment of this patient. Key words: Hantavirus cardiopulmonary syndrome, rodent bite, extravascular lung water, transcardiopulmnonary thermodilution technique.

RESUMEN

Describimos el primer caso de síndrome cardiopulmonar por hantavirus (SCPH) ocurrido por la mordedura de un Oligoryzomys longicaudatus. Un estudiante fue mordido al manipular una trampa en la que había sido capturado el ratón. A los 14 días desarrolló un SCPH de evolución moderada, requiriendo oxígeno suplementario, sin necesidad de conexión a ventilación mecánica ni administración de drogas vasoactivas. El monitoreo hemodinámico se efectuó mediante la técnica de termodilución transcardio-pulmonar, utilizando el computador Pulse Contour Cardiac Output (PiCCO). Esta técnica, menos invasiva que el catéter arterial pulmonar permite medir índices hemodinámicos, y el agua pulmonar extravascular, índice que pareciera ser útil en el manejo del SCPH de evolución moderada. Describimos la epidemiología, cuadro clínico, monitoreo y manejo del SCPH en este paciente.

INTRODUCCIÓN

El síndrome cardiopulmonar por hantavirus (SCPH) es adquirido generalmente tras la inhalación de aerosoles de deposiciones u orina de ratones portadores de hantavirus. El contagio persona a persona fue comunicado en Argentina en un conglomerado ocurrido en el Bolsón, Bariloche^1-3. En Chile, un tercio de los casos de SCPH ha ocurrido como conglomerados familiares y en algunos de ellos no se ha descartado la transmisión persona a persona^4,5. Otras formas infrecuentes de contagio han sido los accidentes de laboratorio ocurridos con hantavirus asiáticos^6-8. En casos excepcionales ha ocurrido fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR) por la mordedura de ratón y no había sido descrita a la fecha la aparición de SCPH por mordedura de ratones⁹.

Recientemente un norteamericano, quien se encontraba estudiando una especie de zorros en extinción en el Parque Nacional de Nahuelbuta, IX región de Chile, se contagió luego de haber sido mordido por un ratón al manipular una trampa, en la cual había sido capturado un Oligoryzomys longicaudatus. A los 14 días desarrolló un SCPH con edema pulmonar agudo, sin compromiso hemodinámico, del cual se recuperó. El diagnóstico de SCPH fue confirmado por serología (IgM anti-hantavirus en títulos positivos)¹⁰.

Describimos la historia epidemiológica, el cuadro clínico, así como la monitorización por medio de la técnica de termodilución trans-cardiopulmonar (Pulse Contour Cardiac Output PiCCO). Esta nueva técnica de monitoreo hemodinámico, menos invasiva que el catéter arterial pulmonar (CAP), permite estimar el índice de agua pulmonar extravascular (EVLWI), de gran utilidad en el manejo del SCPH^11-15.

CASO CLÍNICO

Varón, norteamericano de 29 años, previamente sano. El día 13 de marzo del 2002, fue mordido por un Oligoryzomys l. en el meñique derecho, sin complicaciones inmediatas locales ni sistémicas. El 27 de marzo presentó fiebre, astenia, adinamia, mialgias intensas y diarrea. Al cuarto día apareció disnea progresiva y tos no productiva. Es ingresado el 01 de abril en el hospital de Angol, encontrándose disneico y febril. Al día siguiente continuó febril (39° C), taquicárdico, hemodinámicamente estable, pero con polipnea de 30 ciclos por minuto, crepitaciones en ambas bases pulmonares y valores bajos de saturación de la hemoglobina con O₂(88%). La gasometría respirando oxígeno suplementario al 50% mostró una PaO₂ de 70 mmHg y una PaCO₂ de 26 mmHg. La radiografía de tórax (Rx) mostró infiltrados intersticiales difusos bilaterales de predominio basal, con líneas de Kerley B. El hematocrito (Hto) fue de 41%, el recuento de plaquetas de 85.000 por mm³, y el sodio plasmático de 129 mEq/L, por lo cual fue derivado con el diagnóstico presuntivo de SCPH.

Al ingreso en la unidad de cuidados intensivos de la Clínica Alemana de Temuco se encontró: taquicárdico, polipneico, con saturación de 95% respirando oxígeno suplementario por mascarilla al 50%. La presión arterial (PA) fue de 110/70 mmHg. Se inició monitoreo con medición de gasto cardíaco continuo mediante el computador PiCCO. Las mediciones reflejaron un gasto cardíaco (CO) de 6,92 L/min, índice cardíaco (CI) de 3,76 L/min/m², resistencia vascular sistémica (SVR) de 1.136 dina · s/cm⁵, índice de volumen de sangre intratorácica (intrathoraxic blood volume index (ITBVI) de 1.140 ml/m² e índice de volumen de agua pulmonar extravascular (EVLWI) de 22 ml/kg. Valores que confirmaron la presencia de edema pulmonar no cardiogénico.

Los exámenes de laboratorio mostraron hemoconcentración con caída del hematocrito de 41 a 36%. Los leucocitos inicialmente estaban en rango normal, pero se observó desviación a izquierda y el recuento fue en aumento durante la evolución. Las plaquetas descendieron desde 85.000 a 64.000 por mm³. En el primer hemograma se describió la presencia de linfocitos atípicos, sugerentes de inmuno-blastos. Hubo aumento de la lactato deshidro-genasa (LDH) hasta 529 UI/L y de las transa-minasas aspartato aminotransferasa (ASAT) hasta 189 UI/L y alanino aminotransferasa (ALAT) hasta 202 UI/L. La protrombinemia (PT) fue de 89% y el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) se prolongó hasta 58 segundos. El sodio plasmático fue de 129 mEq/L al ingreso, normalizándose al sexto día (Tabla 1).
La serología para leptospira fue negativa. Tres hemocultivos fueron negativos.
Los títulos de IgM anti-hantavirus fueron positivos. La IgG anti-hantavirus fue negativa.

La Rx mostró infiltrados intersticiales bilaterales con líneas de Kerley B, los cuales disminuyeron progresivamente (Figuras 1 y 2). Evolucionó con un pequeño derrame pleural autolimitado (Figura 3) y la Rx se normalizó al 10° día (Figura 4).

Figura 3. Radiografía de tórax en proyección lateral 04.04.2002. Derrame pleural pequeño.

Figura 4. Radiografía de tórax 10.04.2002. Normal.

Se restringió el aporte de volumen durante tres días y se administró furosemida endovenosa, sin deterioro hemodinámico. Se observó mejoría de la gasometría arterial y disminución de los requerimientos de oxígeno. El EVLWI mostró una caída de 22 ml/kg a 9 ml/kg, valor que se considera dentro de los rangos normales. No requirió administración de drogas vasoactivas (Tabla 2).

En espera de los resultados serológicos se inició tratamiento antibiótico con ceftriaxona 2 g diarios por vía endovenosa y claritromicina oral en dosis de 500 mg dos veces al día. Recibió además metilprednisolona en dosis decrecientes por 5 días (1 g el primer día, 500 mg al 2^do y 3^er día de tratamiento, 250 mg al cuarto día y 125 mg al quinto día).

Evolucionó en forma satisfactoria con caída de la fiebre a las 24 horas y mejoría gradual de los síntomas. Se objetivó la corrección de los índices de laboratorio y normalización de la Rx al quinto día de evolución. Al alta persistió con dificultad para concentrarse, fatiga y debilidad muscular.

Figura 1. Radiografía de tórax 01.04.2002. Infiltrados intersticiales difusos con líneas de Kerley B.

Figura 2. Radiografía de tórax 06.04.2002. Resolución progresiva de los infiltrados.

DISCUSIÓN

La gran mayoría de los pacientes con SCPH se ha contagiado por limpiar u ocupar construcciones infestadas de ratones^4,16-18. Otra forma frecuente de contagio en Chile es la exposición al aire libre en bosques. Estudios epidemiológicos realizados en nuestro medio demostraron que los obreros forestales tienen estadísticamente un riesgo mayor de adquirir el SCPH, que aquellos que realizan otras actividades campestres¹⁹. La gran mayoría de los pacientes que han desarrollado un SCPH en Chile son obreros agrícolas y forestales residentes en la región donde adquirieron la enfermedad⁴. En los últimos años, el número de excursionistas que ha enfermado después de pasear por bosques al aire libre o pernoctar a ras de suelo en ellos, ha aumentado considerablemente.

Estudios realizados en Chile y en Norteamé-rica demostraron, a diferencia de lo ocurrido en Argentina, que el contagio persona a persona es altamente infrecuente y no ha ocurrido la transmisión nosocomial de la enfermedad^20,21. En la gran mayoría de los conglomerados, los familiares que han contraído un SCPH, se han expuesto a un ambiente común de riesgo, salvo en algunas situaciones que se encuentran en estudio⁴.

Hasta la fecha no se ha comunicado el contagio humano secundario a accidentes de laboratorio. Un estudiante de medicina desarrolló un SCPH letal, luego de disecar con fines de estudio voluntario un Oligoryzomys l., en la IX región del país.
Este joven, norteamericano, es el primer caso en el mundo de SCPH adquirido por la mordedura de un ratón.

El período de incubación del SCPH se estima entre 1 a 30 días en nuestro país, siendo pocos los casos en donde se ha podido establecer con precisión. El tiempo de incubación en este paciente se pudo confirmar con exactitud y fue de 14 días.

La evolución clínica del SCPH puede ser leve, moderada o grave^22-26. Se considera enfermedad leve a aquella que cursa sin compromiso respiratorio ni hemodinámico^22,23, SCPH moderado cuando evoluciona con edema pulmonar, pero sin shock y SCPH severo a la forma que cursa con insuficiencia respiratoria y shock, cuya mortalidad es de sobre 80%²⁶.

La mortalidad global de la enfermedad en Chile ha disminuido desde 60% a 24% en los últimos años²⁷. Lo que se atribuye a un mayor conocimiento de la patología, diagnóstico precoz de los casos y a la optimización de la terapia de sostén. La reanimación con fluidos es fundamental en muchos pacientes críticos. Sin embargo, esta medida tiene el riesgo de agravar el edema pulmonar, especialmente en el SCPH debido a la gran alteración en la permeabilidad capilar pulmonar secundaria a mecanismos inmunológicos²⁸. En nuestra experiencia inicial, aquellos pacientes que recibieron grandes aportes de volumen para mantener su condición hemodinámica tuvieron peor pronóstico y se aconseja actualmente evitar el balance positivo de fluidos y utilizar drogas vasoactivas cuando la presión arterial media (PAM) es inferior a 70 mmHg. Idealmente los pacientes graves debieran ser monitorizados mediante el CAP. Este permite medir: gasto cardíaco, índice cardíaco, presión de oclusión arterial pulmonar (PAOP), resistencia vascular sistémica y resistencia vascular pulmonar. Sin embargo, la PAOP además de no estimar el volumen telediastólico ventricular izquierdo en forma precisa, no permite ninguna aproximación del contenido de agua intratorácica ni extravascular pulmonar¹⁵. El uso del CAP en pacientes graves con SCPH se hace dificultoso, especialmente en aquellos que evolucionan con hemorragias secundarias a la plaquetopenia y/o a coagulación intravascular diseminada. En la actualidad se dispone de una técnica que consiste en la estimación del CO continuo a partir del análisis mejorado del contorno de la curva del pulso arterial a través del computador PiCCO, midiendo el CO por dilución térmica transcardiopulmonar. Esta técnica, menos invasiva que el CAP, permite estimar el agua total intratorácica y el agua extrapulmonar. Las mediciones se realizan inyectando 10 a 20 ml de solución salina isotónica fría a través de un catéter triple lumen con termocupla. La curva de termodilución resultante es obtenida por un sensor térmico ubicado en el extremo de una línea arterial femoral diseñada para este efecto^11-15. Utilizar una técnica menos invasiva que el CAP, que permite la monitorización del CO así como la del volumen de agua extrapulmonar, pareciera ser la técnica de monitorización ideal en el edema pulmonar no cardiogénico del SCPH.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Clínica Alemana de Temuco, la posibilidad de realizar el monitoreo hemodinámico mediante el computador Pulse Contour Cardiac Output.

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* Unidad de Cuidados Intensivos Clínica Alemana de Temuco y Hospital Regional de Temuco.
** Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de la Frontera, Temuco, Chile.

ANTIBIOGRAMAS EN PORCINOS Lorenzo José Fraile Sauce 2016

¿Es útil un antibiograma para los tratamientos antibióticos en porcino?

La selección del antimicrobiano adecuado a cada caso clínico es un desafío continuo

Los antimicrobianos son una herramienta fundamental para los clínicos que ejercen su trabajo en porcicultura, y preservar su eficacia es fundamental para el tratamiento en el futuro de enfermedades infecciosas de etiología bacteriana.

Lorenzo José Fraile Sauce
Universidad de Lleida
Avinguda Alcalde Rovira Roure, 191
25198, Lleida
Email: lorenzo.fraile@ca.udl.cat

Artículo publicado en la revista Suis nº 136.

Los principios de la terapia antibiótica, incluido el diseño de regímenes racionales de dosificación, se basan en un triángulo terapéutico que incluye las relaciones entre la bacteria responsable de la infección, el animal enfermo y el fármaco utilizado para tratar la infección (figura 1). La primera pregunta que se ha de contestar es si la terapia antimicrobiana es realmente necesaria. No es el objetivo de este artículo hacer una revisión pormenorizada de los criterios clínicos que debe seguir el veterinario para decidir si es necesaria o no la utilización de un antimicrobiano ante un problema clínico en porcino, pero cada veterinario debe reflexionar en profundidad para ver si este primer punto se cumple o no.

El objetivo de la terapia antimicrobiana es proporcionar un fármaco efectivo para destruir a los microorganismos y conseguir la curación clínica de la infección en los animales afectados. Es fundamental que se alcancen ambos objetivos con pautas posológicas que disminuyan significativamente la probabilidad de generar microorganismos resistentes. Las preguntas clave que hay que responder antes de aplicar cualquier régimen terapéutico son: qué fármaco hay que utilizar, en qué cantidad, con qué frecuencia y durante cuánto tiempo (Lees, 2002). Para la elección del fármaco y su dosis, el veterinario debe equilibrar cuidadosamente los efectos buscados y los efectos indeseables del agente seleccionado. El objetivo fundamental de la terapia antimicrobiana es proveer una concentración de fármaco efectiva en el sitio de infección durante un tiempo suficiente para obtener una curación tanto clínica como bacteriológica, evitando en la medida de lo posible la aparición de efectos indeseables. Entre estos se encuentran: la toxicidad del fármaco en el animal tratado, el desarrollo de resistencias microbianas al fármaco administrado y en animales de consumo, y la presencia de residuos en tejidos comestibles por encima de los niveles tolerables (Lees, 2002). Otros factores que debe sopesar el veterinario a la hora de seleccionar un antimicrobiano son el bienestar de los animales y el coste económico del tratamiento.

En resumen, la elección del antimicrobiano y el diseño de un régimen de dosificación dependen del conocimiento del microorganismo causante de la enfermedad (experiencia clínica o aislamiento), de la acción del fármaco sobre el microorganismo (farmacodinámica), de la acción del fármaco sobre el animal tratado (toxicidad) y de la disposición del fármaco en ese animal en particular (farmacocinética), además de otras consideraciones como la aparición de resistencias, el bienestar animal y el coste económico del tratamiento (Goodman y Gilman, 2006). En este artículo nos vamos a centrar en la parte de farmacodinámica o sensibilidad en el caso de los antimicrobianos con una orientación eminentemente práctica.

Farmacodinámica

La diana de la terapia antimicrobiana es el microorganismo responsable de la enfermedad infecciosa, por lo que su eliminación será clave para lograr la curación. Sin embargo, estos fármacos no eliminan totalmente un patógeno sin la ayuda del sistema inmunitario. De hecho, el objetivo fundamental de la terapia antimicrobiana es ayudar a los mecanismos de defensa naturales en la eliminación del agente infeccioso (Prescott, 2000).

La farmacodinámica describe la relación que existe entre la evolución de la concentración de un antimicrobiano en el organismo y la intensidad y duración de sus efectos farmacológicos. Es importante tener en cuenta que esta interacción se establece entre el fármaco y el microorganismo responsable del cuadro infeccioso pero, inexorablemente, se establecerá entre el antimicrobiano y la flora saprofita de cada individuo. En este caso concreto el efecto que se suele medir es la inhibición del crecimiento bacteriano, más que la destrucción del microorganismo. La medición de la inhibición del crecimiento se lleva a cabo mediante técnicas microbiológicas in vitro. En cualquier caso, las técnicas disponibles permiten definir la susceptibilidad de un microorganismo a un antimicrobiano de un modo cualitativo (susceptible, intermedio o resistente; términos propios del antibiograma) o cuantitativo, mediante los parámetros que se explican a continuación.

Técnicas cuantitativas

Concentración mínima inhibitoria (CMI)

La concentración mínima inhibitoria es la concentración más baja de antimicrobiano que inhibe in vitro el crecimiento de la bacteria diana en unas determinadas condiciones de incubación (normalmente después de 18 a 24 horas en un medio de cultivo a 37 °C y con un tamaño de inóculo estándar) (McKellar, 2004; CLSI, 2013). Estas condiciones no son las mismas en las que crece una bacteria in vivo (sangre, fluido extracelular, ambiente intracelular, orina, leche o presencia de pus o detritos). Este hecho permite entender fácilmente que los datos obtenidos in vitro no tienen por qué ser fiel reflejo de lo que sucede in vivo. A pesar de estas limitaciones, la CMI es el parámetro farmacodinámico más utilizado en el caso de los antimicrobianos (Mouton, 2005).

No todas las cepas de una misma bacteria tienen la misma CMI. Por esta razón, a nivel poblacional, se utilizan dos criterios para evaluar la susceptibilidad de una especie bacteriana a un antibiótico. Son la CMI₅₀ y la CMI₉₀, y se definen como la concentración más baja de antimicrobiano que inhibe el crecimiento de un 50 % y 90 %, respectivamente, de toda la población de bacterias diana. En la tabla 1 se detallan los valores de CMI que se han recopilado de la bibliografía para el florfenicol frente a patógenos muy relevantes en medicina porcina.

Concentración mínima bactericida (CMB)

La concentración mínima bactericida se define como la concentración más baja de antibiótico capaz de reducir la población bacteriana inicial en un 99,9 % después de 24 horas de incubación a 37 °C (McKellar, 2004; CLSI, 2013). Se ha demostrado que la CMI y la CMB para antibióticos bactericidas son muy similares, por lo que la CMI da una buena aproximación de la actividad bactericida de una molécula. Además, las técnicas para cuantificar la CMB son muy engorrosas. Así se entiende fácilmente que se utilice la CMI como parámetro farmacodinámico clave en antibioterapia, aunque hasta ahora había sido utilizado solo por los farmacólogos, sin apenas interés práctico para el clínico porcino.

Punto de corte de eficacia clínica

Desde el punto de vista práctico es preciso disponer de criterios de interpretación claros que permitan predecir el éxito o el fracaso de un determinado antimicrobiano en el tratamiento de una enfermedad causada por un microorganismo concreto. Un punto de corte clínico indica a partir de qué CMI la probabilidad de éxito de un tratamiento antibiótico es muy alta con el régimen de dosificación registrado normalmente para esa indicación en un producto medicamentoso (por ejemplo, neumonía) (Toutain et al., 2002; 2004).

En la tabla 2 se adjuntan los valores de corte clínico (clinical breakpoint, en inglés) establecidos por un organismo internacional para patógenos porcinos respecto a ceftiofur, como ejemplo de un antimicrobiano que pertenece a la familia de los β-lactámicos. En resumen, si el valor de la CMI es inferior a 2 µg/ml, es muy probable que el tratamiento sea eficaz frente a los patógenos descritos en la tabla 2.

Técnicas cualitativas: el antibiograma

Esta revisión que acabamos de hacer puede parecer muy alejada y nada útil para el veterinario de porcino porque la única información farmacodinámica de la que se dispone, en algunas ocasiones, es un antibiograma. La pregunta clave es cómo se relaciona un antibiograma normal y corriente con los conceptos farmacodinámicos previamente revisados. Los antibiogramas nos aportan información cualitativa sobre la susceptibilidad que presenta una bacteria frente a un grupo de antimicrobianos previamente seleccionados como potencialmente útiles para el tratamiento. Así, el veterinario recibe un listado parecido al que se adjunta a continuación como un ejemplo de un caso clínico de respiratorio en porcino (tabla 3). Por tanto, se recibe exclusivamente el resultado de intermedio, sensible o resistente. Este resultado cualitativo se puede asociar con valores cuantitativos si hay valores de referencia descritos como en la tabla 2. Si no hay valores establecidos para un determinado microorganismo y antibiótico, los laboratorios de diagnóstico extrapolan los resultados disponibles en otras especies. Por esta razón, uno de los primeros temas que debemos conocer es si existen niveles de corte en la especie que queremos tratar (en este caso porcino) con los antibióticos seleccionados.

Hasta ahora hemos revisado en profundidad los conceptos básicos de farmacodinámica relacionados con la utilización de antimicrobianos en porcino y puede parecer que estos planteamientos están muy alejados de la clínica diaria por dos razones:

• En muchas ocasiones no se realiza ningún tipo de determinación farmacodinámica cualitativa (antibiograma) ni cuantitativa (CMI) a la hora de realizar tratamientos antimicrobianos. Esto cuestiona evidentemente su necesidad y utilidad práctica. ¿Son realmente necesarios? ¿Qué aportan al clínico? ¿Son una pérdida de tiempo y dinero?
• La única información farmacodinámica sobre antimicrobianos de la que se dispone en algunas ocasiones es el antibiograma. ¿Lo interpretamos correctamente?

El autor considera que estas cuestiones se pueden revisar mucho mejor bajo el análisis de un caso clínico en profundidad.

Caso clínico

Los animales afectados estaban alojados en un cebadero de 2.000 plazas. La granja de reproductoras de origen era positiva al virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRS). Los animales se habían vacunado frente a Mycoplasma hyopneumoniae a los 7 y 21 días de edad y frente a circovirus porcino tipo 2 al destete. En el momento de la aparición de problemas clínicos había un 1,5 % de bajas y el rendimiento zootécnico hasta ese momento había sido excelente. Sin embargo, en animales con edades comprendidas entre 10 y 11 semanas de edad, y de modo esporádico, aparecieron individuos con una fuerte disnea en reposo que se exacerbaba si se intentaban mover. Los animales afectados presentaban fiebre (40 °C) y es probable que sin tratamiento hubiesen empeorado progresivamente. Algunos animales estaban muy deprimidos (figura 2, a continuación) y la tos era un signo clínico frecuente.

El día que recibimos el aviso había dos bajas que pertenecían a dos corrales diferentes. Diez animales más presentaban el cuadro clínico en la explotación. En los dos cadáveres se realizó la necropsia y se observó que ambos presentaban neumonía (figura 3, a continuación).

Era evidente que estos animales estaban padeciendo un síndrome respiratorio porcino. Se sospechó desde un punto de vista clínico de una recirculación del virus del PRRS y de una neumonía bacteriana secundaria. La etiología bacteriana de este síndrome se debe a bacterias gramnegativas de la familia Pasteurallaceae, y también puede intervenir Mycoplasma hyopneumoniae. No entraremos en este artículo en todos los factores no bacterianos que pueden estar involucrados en el desencadenamiento de este síndrome en los animales. En cualquier caso, la base del tratamiento para las complicaciones bacterianas debe ser la utilización de antimicrobianos y, en segundo lugar, la aplicación de antiinflamatorios no esteroideos. La cuestión que vamos a abordar en este artículo es qué antimicrobiano debemos seleccionar para este caso y si la realización de un antibiograma (o la determinación de una CMI) aporta algo. Está claro que debemos centrar nuestro interés en ser eficaces y muy rápidos frente a bacterias de la familia Pasteurellaceae en primera instancia, ya que fue el agente bacteriano aislado por microbiología en los dos animales. Dado lo urgente del caso, vamos a seleccionar la vía de administración intramuscular ya que garantiza una dosificación precisa y una rápida administración. Afortunadamente, disponemos de una amplia gama de antimicrobianos con indicación terapéutica para el complejo respiratorio porcino (Prescott, 2000; Fraile, 2016) tal y como se indica en la tabla 4.

Resolución

La gran cuestión ante este caso clínico que tenemos entre manos es: ¿qué antimicrobiano escogemos? Es muy habitual seguir el sistema clásico de ensayo y error (opción 1 de la figura 4), es decir, escoger un antimicrobiano con el que se tiene una buena experiencia previa, y si no funciona como lo esperado, seleccionar otro de los disponibles.

Este sistema de elección es también muy habitual en medicina humana (Centros de Atención Primaria) y en otras especies de interés veterinario, y afortunadamente funciona en muchas ocasiones. Esta es la causa por la que el clínico no se plantea ir más allá en cuanto a la selección de antimicrobianos. Por otra parte, la Unión Europea está siendo cada vez más estricta en cuanto al uso de antimicrobianos en todas las especies de veterinaria, y en particular en las de ganadería. Así, se está planteando que se debe reducir el consumo de antimicrobianos, y algunos países están dando indicaciones claras sobre qué familias de antimicrobianos se deberían escoger como primera opción y cuáles como segunda o tercera. Si seguimos trabajando con el sistema de ensayo y error, no podremos avanzar como técnicos en la selección de antimicrobianos y no estaremos preparados para poder responder de un modo rápido a las demandas por parte de las autoridades sanitarias. Sin embargo, se podría plantear otro modo de trabajo que no es incompatible con el rápido tratamiento de los animales enfermos. En el caso clínico anterior podíamos haber actuado de este otro modo (opción 2 de la figura 4).

Planteamiento 1

Imaginemos que no tenemos información previa sobre la sensibilidad antimicrobiana de las bacterias involucradas en el caso clínico. En este caso, se deben tomar muestras de las lesiones pulmonares del animal muerto y remitirlas a un laboratorio de diagnóstico en el que se aísle el patógeno responsable y se determine su sensibilidad frente a los antimicrobianos que podemos seleccionar (tabla 4). Idealmente es mejor que se determine la CMI, pero si no es posible se debería solicitar la determinación cualitativa de sensibilidad (resistente o sensible) mediante un antibiograma. Después de tomar las muestras debemos seleccionar el antimicrobiano siguiendo el criterio de ensayo y error, puesto que hay que tratar a los animales enfermos con urgencia. Los resultados de sensibilidad llegarán en una semana o diez días aproximadamente. Por tanto, si salen más casos después, ya tendremos un criterio mucho más preciso de selección.

Planteamiento 2

Ahora supongamos que tenemos información cuantitativa (CMI) o cualitativa de sensibilidad, bien porque ya ha pasado de una semana a diez días desde que enviamos las muestras de un caso anterior de la misma granja, o bien porque tenemos información histórica sobre pruebas de sensibilidad que hemos realizado en lotes anteriores de animales procedentes de la misma granja de cerdas. En bastantes ocasiones los animales proceden del mismo origen, por lo que es muy útil conservar y utilizar la información disponible. Si esta existe, no se debería realizar como primera aproximación el ensayo y error.

Vamos a imaginar que el clínico envió las muestras y obtuvo los resultados que muestra la tabla 5 en cuanto a las pruebas de sensibilidad cualitativa y cuantitativa para Pasteurella multocida, que fue el microorganismo que se aisló. De la tabla anterior ada claro que las tetraciclinas no resolverán este caso, puesto que el valor de CMI está muy por encima (McKellar, 2004; Toutain, 2004) del nivel de corte de eficacia clínica descrito para las tetraciclinas por el CLSI en el caso de porcino (0,5 µg/ml). Por otra parte, las demás opciones terapéuticas son igualmente válidas en cuanto a eficacia clínica (sensible en las pruebas cualitativas), pero la determinación cuantitativa nos da un criterio de elección más preciso. Así, la CMI de florfenicol y tulatromicina son muy bajas y están alejadas del nivel de corte (CLSI, 2013) que garantiza la eficacia clínica (2 µg/ml y 16 µg/ml para florfenicol y tulatromicina, respectivamente). Sin embargo, la CMI frente a ceftiofur es muy alta y está cerca del nivel de corte de eficacia clínica (2 µg/ml). Estos datos cuantitativos nos permiten afirmar que las dos mejores opciones son florfenicol y tulatromicina para este caso en particular. A partir de aquí, en los criterios de elección entre estas dos moléculas deben entrar otros como cuestiones regulatorias, disponibilidad de productos y costes.

Si este sistema de trabajo se implementa poco a poco, se dispondrá de información cada vez más útil no solo para cada clínico, sino para todos sus compañeros de profesión que trabajan con animales de orígenes parecidos dentro de una misma zona o región.

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