domingo, 15 de agosto de 2010

Interferón Omega Recombinante

Actualización de las aplicaciones en medicina veterinaria del Interferón Omega
Pilar Molina Gete.

¿Qué es el Interferón?

El interferón fue descubierto por Isaacs y Lindenmann en 1957. Los interferones son moléculas proteicas (citoquinas) secretadas temporalmente por casi todos los tipos de células en respuesta a una infección vírica o a otros estímulos. (M.C. Horzinek, 2002). Actúan como mediadores celulares y son capaces de inducir un estado de resistencia viral en la célula. Además de su efecto antiviral, el interferón tiene también propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas. El mecanismo de acción se desarrolla siempre a través de la interacción con receptores específicos de la membrana celular. A través de esta unión el interferón es capaz de modificar el metabolismo de la célula induciendo la síntesis de proteínas efectoras, por ejemplo la 2,5 OAS, que destruye el ARN mensajero viral. Entre otros efectos, algunos aún poco conocidos, el interferón también es capaz de potenciar la inmunidad celular, de facilitar la detección de células infectadas o tumorales por parte del sistema inmune, y de modular el ciclo de multiplicación celular. No se debe, por tanto, confundir con otro tipo de sustancia meramente inmunoestimulantes que se usan en medicina humana y veterinaria desde hace años. Basándose en sus propiedades físicoquímicas y biológicas, la familia interferón puede subdividirse en dos tipos: los interferones de tipo I (alfa, beta y omega), de mayor actividad antiviral, el interferón de tipo II (gamma), de potente efecto inmunomodulador.

El perfeccionamiento de la tecnología del ADN recombinante permitió la síntesis de interferón a gran escala, posibilitando el estudio de sus aplicaciones clínicas y su comercialización. En medicina humana, los interferones fueron las primeras citoquinas cuya eficacia en terapéutica anticancerosa pudo ser demostrada. Desde hace varios años se ha visto su utilidad en el tratamiento de ciertos procesos hematológicos (leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas) tumores sólidos (melanoma, sarcoma de Kaposi) trastornos víricos como la hepatitis B y C y en la esclerosis múltiple.

En medicina veterinaria, se realizan experiencias desde hace tiempo con interferones humanos, especialmente en las retrovirosis felinas. Las dosis elevadas de interferón alfa humano (105/106 Ul/Kg) fueron favorables para prevenir la infección experimental con FeLV o para reducir la viremia. Sin embargo, en el curso de algunas semanas de tratamiento, los gatos tratados presentaron anticuerpos neutralizantes específicos de interferón alfa humano que les hacían resistentes al tratamiento. Por carecer de este inconveniente invalidante, se ha investigado intensivamente el uso de interferón alfa oral a dosis bajas. Considerando improbable que una proteína de su peso molecular sea capaz de llegar a torrente circulatorio por vía oral, el mecanismo de acción por esta vía es puramente especulativo. Los primeros resultados comunicados, no han podido ser confirmados en recientes estudios a doble ciego experimentales y sobre el terreno.

El Interferón Omega Felino

El primer y, hasta hoy, único interferón veterinario fue desarrollado por Toray Industries y se registró en Japón en 1994 para el tratamiento de la calicivirosis felina. Se trata de un interferón tipo I, concretamente interferón omega, sintetizado gracias a la técnica del ADN recombinante a partir del ADN felino. En 1997, el registro japonés se amplió a la indicación de parvovirosis canina. El interferón omega felino es eficaz para tratar la parvovirosis del perro y presenta una excelente tolerancia en la especie canina sin inducir la formación de anticuerpos a corto plazo de forma significativa. Virbac obtuvo la patente de comercialización para Europa, donde el producto se lanzó en 2002 con el nombre de Virbagen Omega. La primera autorización europea se otorgó para el tratamiento de la parvovirosis canina. En julio de 2004, el registro se amplió para la Leucemia e Inmunodeficiencia Felina, indicaciones en las que, a diferencia del interferón alfa humano por vía oral, el interferón omega felino sí ha demostrado ser eficaz para mejorar la sintomatología y prolongar la supervivencia.

Virbagen Omega es un producto con propiedades antivirales, inmunomoduladoras y antitumorales. Tanto en el perro como en el gato presenta una buena tolerancia, a diferencia de lo que ocurre en medicina humana en la que el uso del interferón se asocia con frecuencia a la aparición de efectos secundarios de diversa gravedad. Con estas características podemos pensar que el interferón "sirve para todo". Esto nos llevaría a caer en el error de utilizarlo indiscriminadamente, incluso en enfermos terminales o como último recurso. Pero los estudios en humana sobre los interferones han demostrado que, siendo moléculas de gran utilidad en ciertas indicaciones, resultan ineficaces en otras. Por otro lado, la pauta y la dosis dependen en gran medida de la patología a tratar, lo que puede conducir al fracaso cuando se utilizan sin una mínima referencia clínica. Hay que tener presente además que, como toda terapia inmunológica, la respuesta es temendamente variable en función del individuo: en ocasiones es espectacular, y otras veces, inexistente. Esta variabilidad dificulta la obtención de conclusiones clínicas de forma individual siendo necesaria la realización de estudios para su estandarización. Afortunadamente, además de las indicaciones del registro, existen numerosas publicaciones sobre el uso del interferón omega felino para el tratamiento de varias enfermedades, con buenos resultados. Por el momento, se ha estudiado sobre todo la actividad antiviral, y existen datos publicados, más o menos extensos, para su uso en las siguientes indicaciones:

En perros:

Tratamiento de la Parvovirus
Uso preventivo frente a la parvovirosis
En gatos:

Leucemia e inmundeficiencia felinas
Calicivirus felino
Peritonitis infecciosa felina
Estomatitis crónica felina
Queratitis por herpes
Uso en Parvovirosis

Para esta indicación, el producto ha de utilizarse inmediatamente a continuación de la realización del diagnóstico de la enfermedad, ya que pasadas 48 horas tras la aparición de los primeros síntomas la eficacia desciende considerablemente. El tratamiento sintomático concomitante es impriscindible. Los estudios clínicos han demostrado que el interferón omega felino permite disminuir la mortalidad (del 28,6% al 7% según un estudio de campo) y acortar el periodo de recuperación. En el tratamiento de la parvovirosis se recomienda el uso de interferón intravenoso, para actuar con la mayor rapidez posible.

Uso en prevención

Existen pocos estudios sobre el uso preventivo del interferón, pero se ha visto que a dosis bajas (1-2 millones de unidades por animal) puede reducir la mortalidad y la morbilidad por parvovirosis en pequeñas colectividades, si se aplica antes o durante las primeras 24 horas del contacto con el virus o de la situación de riesgo. A estas dosis, el efecto inmunoestimulante, mensurable por la presencia de enzimas antivirales en sangre y por el aumento de la actividad inmune celular, se mantiene durante 6 días. A falta de más estudios, los datos actuales plantean interesantes aplicaciones en el campo de la prevención: colectividades, tiendas de venta de animales de compañía, adquisición de animales nuevos en el hogar, transportes, viajes, situaciones de estrés, vacunación en entorno de alto riesgo y/o contactos imprevistos con animales enfermos.

Cuando se emplean dosis bajas, conviene saber que, aunque en el prospecto se recomienda el uso inmediato del producto una vez reconstituido (se trata de un liofilizado similar a una vacuna) en estudios no publicados de estabilidad posteriores al registro se ha comprobado que el producto es estable durante 3 semanas a temperatura de refrigeración.

Uso en Retrovirosis Felinas

Virbagen Omeda ha demostrado ser eficaz para mejorar significativamente los síntomas y la calidad de vida en los gatos infectados por el FeLV y FIV y para aumentar la supervivencia de los gatos infectados por FeLV. Estos estudios se han realizado en animales sintomáticos en fases no terminales (nunca tras la aparición de tumores) con un seguimiento de 12 meses. Si la respuesta al interferón es buena, la mejoría clínica es rápida y fácilmente apreciable por el propietario del gato, ya que el estado general suele ser lo primero en mejorar. El tratamiento consiste en tres tandas de cinco inyecciones subcutáneas (días 0, 14 y 60). Estadísticamente, se ha observado en los estudios una relación directa entre el recuento de eritrocitos el día 14 y el pronóstico. Independientemente de cual fuera el recuento el día 0, los animales que presentaban anemia el día 14, tuvieron una tasa de supervivencia a los 12 meses baja, similar al grupo placebo. En este caso por tanto, no sería recomendable continuar el tratamiento con interferón. Por el contyrario, si tras un primer tratamiento el día 14 el recuento de eritrocitos era mayor de 5 millones, la tasa de supervivencia a los 12 meses resultaba del 74% frente al 40% del placebo.

El recuento de eritrocitos, por tanto, permite evaluar de forma objetiva la respuesta, el pronóstico y la conveniencia de proseguir el tratamiento.

Al igual que en otras indicaciones, el tratamiento sintomático concomitante es recomendable, evitando en la medida de lo posible el uso simultáneo de corticoides por su efecto inmunosupresor.

Sería interesante realizar estudios a más largo plazo, pero se cree que el interferón no es capaz de eliminar definitivamente los retrovirus del organismo, por lo que cabe prever recaídas en un plazo de tiempo imprevisible. Llegado ese momento, se puede plantear repetir el tratamiento. En cualquier caso, el interés incuestionable del interferón radica en intentar mantener una mayor supervivencia en aquellos animales en los que no se opte por el sacrificio. Es importante que el propietario comprenda que se trata de un tratamiento paliativo y no curativo.

Uso en Calicivirosis aguda-Complejo Respiratorio Felino

Existe un estudio en rinotraqueítis por hespesvirus felino y dos estudios en calicivirus aguda (no confundir con estomatitis crónica) realizados con un elevado número de animales. En todos ellos, los resultados son muy satisfactorios, tanto en combinación con otros tratamientos como en monoterapia. Aunque por lo general no se trata de una enfermedad mortal, la recuperación en las calicivirosis agudas suele ser lenta y a veces requiere tratamientos prolongados con antibióticos. El tratamiento con interferón omega permite una rápida recuperación de los síntomas (estomatitis, rinorrea, falta de apetito, estornudos, etc). La mejoría es claramente percibida por el propietario.

En teoría además, cabe pensar que su uso podría evitar la cronificación de la enfermedad y la aparición de portadores asintomáticos. Debido al reducido peso de los animales afectados, en su mayoría gatitos muy jóvenes, el tratamiento es más económico que en otras indicaciones, por lo que resulta más fácil obtener la colaboración del propietario.

Uso en Peritonitis Infecciosa Felina

Se ha publicado un estudio preliminar con 12 gatos que muestra un 33% de curación en PIF efusiva (sin recaídas después de dos años). Se obtuvieron mejores resultados en animales adultos: todos los que sobrevivieron eran mayores de 6 años. Se necesitan más estudios, especialmente para valorar la eficacia en PIF seca, pero se trata de unos resultados muy esperanzadores para una enfermedad hasta ahora mortal. Gracias a ellos, en la actualidad se puede ofrecer una nueva posibilidad terapéutica al propietario. El tratamiento comienza con una primera fase de inyecciones a días alternos más los tratamientos sintomáticos necesarios para mantener con vida al animal. Si hay efusión, el uso de corticoides suele ser necesario. Una vez estabilizado, se procede a aplicar una vez por semana hasta la curación total. Puede haber curaciones aparentes con recaída y muerte al cabo de algunos meses (lo que debe advertirse al propietario).

Uso en la Estomatitis Crónica Felina

La gingivoestomatitis crónica felina es un síndrome complejo y frecuente, a mendudo difícil de tratar. Esta inflamación de la cavidad bucal evoluciona, en general, hacia la cronicidad y afecta indistintamente a la encía sola (gingivitis), a los tejidos de sostén del fiente (periodontitis), al paladar y a la lengua (palatoglositis o faucitis) o a varias de estas estructuras a la vez. La inflamación se acompaña de lesiones eritematosas, erosivas, ulcerosas, necróticas o proliferativas. Esta afección aparece muchas veces en animales con el sistema inmunitario debilitado.

En la etiopatogenia de este síndrome participan múltiples agentes víricos y bacterianos, como el calicivirus, el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el herpesvirus e incluso las bacterias de la placa dental de un modo general. El papel exacto que desempeñan estos diversos agentes patógenos no se ha determinado claramente. De hecho, este complejo gingivoestomático crónico del gato sería consecuencia de una respuesta inmunitaria local inadaptada a ciertos antígenos víricos o bacterianos, incapaz de eliminar el agente causal pero que provoca una fuerte reacción inflamatoria local.

Hisotológicamente, las lesiones se caracterizan por los infliltrados linfoplasmocitarios, por lo que a este síndrome también se le conoce como estomatitis linfocítica-plasmocítica.

Las consecuencias derivan de la cronicidad y de la repercusión en el estado general del gato (dolor, disminución de la ingesta, adelgazamiento). Los tratamientos con corticoides funcionan pero siempre hay recidivas, lo que ocasiona frustación y cansancio en el propietario y en el clínico.

Actualmente se están realizando estudios clínicos completos sobre el tratamiento de este síndrome con interferón omega. Por el momento puede orientarnos sobre la línea de actuación el trabajo de la odontóloga alemana S. Y. Mihaljevic sobre 20 casos crónicos. Todos ellos habían sido tratados previamente con otras medidas terapéuticas.

Para el manejo de este síndrome, resulta IMPRESCINDIBLE realizar en primer lugar un tratamiento dental completo con limpieza de sarro y pulido. Deben valorarse todas las piezas dentales y extraer los dientes adyacentes a zonas necróticas o ulceradas, los que presenten periodontitis y los que presenten resorción odontoclástica (neck lession). Así mismo es necesario un control radiográfico para comprobar que no queden raíces residuales. El tratamiento con interferón se baja en las inyecciones locales en las zonas afectadas de pequeñas dosis de Virbagen Omega combinadas o no con inyecciones subcutáneas. La pauta se ha de ajustar en función de la evolución del proceso y puede oscilar desde un único tratamiento, hasta varias tandas de inyecciones. También se debe combinar con antibioterapia y cuidados dentales. En este trabajo, todos los gatos mejoraron en mayor o menor medida (incluso con curaciones completas) aunque algunos precisaron de varios meses de tratamientos e incluso de extracciones dentales totales.

El trabajo íntegro y varios casos clínicos detallados se pueden ver en VetContact , así como otros dos artículos sobre el tema escritos por el también odontólogo Guy Camy.

Queratoconjuntivitis por herpes en gatos

Actualmente hay en marcha un estudio en Europa cuyos primeros resultados son muy alentadores. En este estudio, el interferón se utiliza diluido (5 millones de unidades en 10 ml de suero fisiológico) por vía tópica. La pauta es de 1-2 gotas en cada ojo afectado 4-5 veces al día, mínimo durante 10 días, además del colirio antibiótico. Los 13 animales evaluados hasta el momento presentaron a los 20 días de comenzar el tratamiento una reducción de la puntuación clínica del 71%. En 7 de ellos además, el PCR ha resultado negativo.

El futuro del Interferón en medicina veterinaria

Se espera que surjan nuevas aplicaciones basadas en los efectos antiproliferativo y/o antitumoral. El tratamiento de enfermedades de etiología tan dispar como la dermatitis atópica o la leishmaniosis, constituyen también interesantes líneas de investigación.

Más información

Todos los estudios clínicos veterinarios mencionados y otros, están disponibles en VetContact

En Virbagen Omega se puede encontrar información general sobre el producto: indicaciones oficiales, sistema de fabricación, mecanismo de acción, etc.

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