Infecciones víricas concurrentes con las enfermedades asociadas al PCV2. A. Marnie MG de Castro, Tanja Opriessnig. 2017

Infecciones víricas concurrentes con las enfermedades asociadas al PCV2

La infección única por el PCV2 rara vez da como resultado enfermedad clínica

El circovirus porcino tipo 2 es el componente esencial de varias manifestaciones de la enfermedad en cerdos con síntomas sistémicos, enté­ricos, respiratorios y reproductivos: las enferme­dades asociadas a PCV2. A menudo, estas se aceleran, aumentan su gravedad y prolongan su duración debido a infecciones víricas concurrentes.

Alessandra Marnie M. G. de Castro [1] y Tanja Opriessnig [2,3]1. Complexo Educacional Faculdades Metropolitana Unidas, Veterinária, Rua Ministro Nelson Hungria, 541, Real Parque, Morumbi, São Paulo, SP, Brazil.
2. The Roslin Institute and The Royal (Dick) School of Veterinary Studies, University of Edinburgh, Midlothian, UK.
3. Veterinary Diagnostic Laboratory, Veterinary Diagnostic and Production Animal Medicine, College of Veterinary Medicine, Iowa State University, Ames, Iowa, USA.
E-mail: Tanja.Opriessnig@roslin.ed.ac.uk 

Las diversas manifestaciones clí­nicas de la infección por circo­virus porcino tipo 2 (PCV2) en cerdos de diferentes grupos de edad se han resumido como enfermedades asociadas a PCV2 (PCVD) e incluyen la enfermedad sistémica caracterizada por emaciación y retraso del crecimiento, en­fermedades respiratoria y entérica, esta última caracterizada por diarrea en cerdos en crecimiento y acabado, síndrome de dermatitis y nefropatía porcino (SDNP) en cerdos en crecimiento, y enfermedad reproductiva con pequeños tamaños de camada y aumento del número de fetos momificados en las granjas reproductoras (Opriessnig et al., 2007; Opriessnig y Hal­bur, 2012).

En condiciones de campo y experimenta­les se ha descubierto que algunos patóge­nos mejoran directamente la replicación y agravan las lesiones y la enfermedad de PCV2 (figura 1). Sin embargo, los estu­dios acerca de las epidemias de las PCVD en diferentes países y continentes no re­velaron un copatógeno al que puedan atribuirse por sí solo todos estos efectos. Es más probable que los copatógenos en las PCVD varíen de región a región y de granja a granja, pero utilicen mecanis­mos similares que dan como resultado el aumento de las PCVD. El papel que tienen en la patogénesis de PCV2 los pa­tógenos coinfectantes, como otros circo­virus, el virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV), el par­vovirus porcino (PPV) y el virus Torque teno sus (TTSuV), está bien establecido (Opriessnig y Halbur, 2012; Yang et al., 2015). Recientemente, el virus de la he­patitis E (HEV) también se ha identifica­do como un posible desencadenante de PCV2 (Yang et al., 2015), mientras que otros, como el virus de la gripe A (IAV), no tienen ningún impacto en el PCV2 (Wei et al., 2010).

Figura 1. Vista esquemática del aumento de la infección por PCV2 y de los signos clínicos asociados por infecciones víricas concurrentes.

El Circovirus porcino

Hay tres especies principales de PCV: PCV1, considerada no patogénica, PCV2 y el recientemente identificado PCV3 (Pa­linski et al., 2016a; Phan et al., 2016). El PCV2 se puede subdividir en los genotipos PCV2a, PCV2b, PCV2c, PCV2d y PCV2e (Xiao et al., 2016). Se ha estudiado el im­pacto de la infección concurrente en un cer­do con especies y genotipos diferentes de PCV. Un estudio de campo canadiense con 106 cerdos con PCVD y sin PCVD mos­traron la infección concurrente de PCV1 y PCV2 en el 13 % de los casos con PCVD, lo que indicó un posible papel de PCV1 en potenciar el PCV2 (Ellis et al., 2000). Por otro lado, en China se detectó la coe­xistencia de diferentes genotipos de PCV2 en el 32,2 % de los cerdos con síntomas, mientras que se encontró una sola especie de PCV2 en los cerdos sanos estudiados, lo que sugiere un posible papel de la presen­cia de más de un genotipo de PCV2 en el desarrollo de las PCVD (Zhai et al., 2011). La coinfección de PCV2a y PCV2d estaba presente en el 39,5 % de los cerdos afecta­dos, de PCV2a y PCV2b en el 31,6 % y de PCV2e y PCV2d en el 28,9 % (Zhai et al., 2011). En otro estudio, en los Estados Uni­dos se estudiaron 135 muestras positivas a PCV2. De estas, 8,2 % fueron positivas a PCV2b y PCV2d, 2 % fueron positivas a PCV2a y PCV2b y 0,7 % fueron positivas a PCV2a y PCV2d (Xiao et al., 2016). Sin embargo, no se determinó una asociación con el aumento de gravedad de las PCVD en dichas coinfecciones. Se identificaron altas frecuencias de coinfección de PCV2a y PCV2b en tejidos de cerdos afectados de manera clínica o subclínica, lo que dio lu­gar a pensar que ambos genotipos pueden ser necesarios para conseguir una carga vírica alta y la expresión de la enfermedad (Khaiseb et al., 2011). Bajo condiciones experimentales, las lesiones macroscópi­cas y microscópicas fueron más graves en cerdos con infección conjunta de PCV2a y PCV2b que en aquellos con solo PCV2b (Opriessnig et al., 2013).

En 2016 se identificó un nuevo genoti­po de PCV, PCV3, en granjas con fallo reproductivo y SDNP, que también se asoció con inflamación cardiaca y mul­tisistémica (Palinski et al., 2016a; Phan et al., 2016). Las proteínas de la cápside y replicasas del PCV3 solo comparten un 37 % de identidad con las del PCV2. Hasta donde las autoras de este artículo saben, no se ha investigado el efecto con­currente de la infección del PCV3 en la del PCV2.

Parvovirus porcino (PPV)

Actualmente circulan siete parvovirus di­ferentes en cerdos -PPV1 (el clásico, aso­ciado con problemas reproductivos en las granjas de madres), PPV2, PPV3, PPV4, PPV5, PPV6, PPV7- y el bocavirus porci­no (PBoV) (Ni et al., 2014; Schirtzinger et al., 2015; Cui et al., 2016; Fan et al., 2016; Palinski et al., 2016b). La prevalencia to­tal de PPV reportada en las granjas de cer­dos varía de 6,4 % a 35,2 % para PPV2, de 9,4 % a 12,4 % para PPV3, de 1,5 % a 39,7 % para PBoV y de 2,6 % a 6,6 % para PPV5. La prevalencia de PPV1 fue del 7,2 % en China y del 17,2 % en los Esta­dos Unidos, con una menor prevalencia de PPV4 que varió de 2,1 % a 2,4 % en las granjas chinas, estadounidenses y polacas (Opriessnig et al., 2014; Cui et al. 2017). Recientemente se ha detectado el PPV6 en China, América del Norte y Polonia, con una prevalencia que oscila entre el 6,1 % y el 13,2 % (Ni et al., 2014; Schuitzinger et al., 2015; Cui et al., 2016b).

La asociación entre PPV1 y PCVD se estableció por primera vez en el 2000, y proporcionó las bases para pensar que PPV1 es un cofactor significativo en las PCVD (Ellis et al., 2000). Además, los cerdos gnotobióticos inoculados con teji­dos de cerdos con PCVD adquiridas na­turalmente, desarrollaron signos clínicos y fueron positivos tanto para el ADN de PCV2 como para el ADN y anticuerpos frente a PPV1 (Ellis et al., 1999). Varios grupos han demostrado desde entonces que los cerdos inoculados con PCV2 y PPV1 desarrollan una enfermedad y le­siones más graves que los infectados solo con PCV2 (Allan et al., 1999). Se cree que la potenciación de PCV2 por PPV está asociada con la entrada del virus y la replicación en animales coinfectados. La entrada del virus se produce a través de los macrófagos tonsilares, y después PCV2 y PPV1 se replican en los macró­fagos circulantes, lo que contribuye a la viremia asociada a células y a la distri­bución del virus en los tejidos linfáticos (Allan et al., 1999). Aunque la infección combinada de PPV1 y PCV2 en anima­les no expuestos previamente puede dar como resultado PCVD clínicas, se ha de­mostrado que la presencia de inmunidad pasiva frente a PCV2 puede prevenir las PCVD en cerdos coinfectados, pero pue­de no evitar la infección subclínica por PCV2 (Ostanello et al., 2005). La inmu­nidad inducida por la vacuna frente a PCV2 también redujo la gravedad de la enfermedad y disminuyó las lesiones lin­fáticas en un modelo de triple exposición a PCV2, PPV1 y PRRSV (Opriessnig et al., 2013).

Se demostró una alta tasa de infección si­multánea por PCV2 con otros genotipos de PPV en varias regiones geográficas que oscilaban entre el 14,3 % y el 49,4 % (Opriessnig et al., 2014; Sun et al., 2015; Saekhow et al., 2016). Además, los cerdos con PCVD tenían una mayor probabili­dad de coinfección de PCV2 con PPV2, PPV3, PPV4 o PPV5 (Opriessnig et al., 2014; figura 2).

Figura 2. Prevalencia de las coinfecciones implicadas en casos de PCVD.

Virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV)

Los aislamientos de PPRSV se agrupan en dos genotipos genéticamente dife­rentes: PRRSV de tipo europeo (tipo 1) y de tipo norteamericano (tipo 2) (Ka­ppes y Faaberg, 2015). Varios estudios de campo realizados en España, los Estados Unidos, Países Bajos, Canadá e Italia confirmaron la interacción de PRRSV y PCV2 (Grau-Roma y Segalés, 2007; Dorr et al., 2007; Drolet et al., 2003; Morandi et al.; 2010) (figura 2). Varios estudios experimentales pusie­ron de relieve la importancia del PRRV en las PCVD. La regulación positiva de la infección por PCV2 por la infección concurrente con PRRSV ha quedado de­mostrada al utilizar modelos de cerdos privados de calostro (CD), derivados de cesárea y privados de calostro (CDCD) y convencionales. Se ha demostrado que el PRRSV mejora la replicación de PCV2, ya que hay niveles más altos de antígeno de PCV2 en tejidos y suero, así como un aumento de la gravedad de la enferme­dad y de su lesiones clínicas, y de la in­cidencia de las PCVD (Wellenberg et al., 2004). Esta regulación positiva ha de­mostrado ser independiente del genotipo PCV2, ya que la infección concurrente de PRRS con PCV2a o PCV2b dio como resultado una prevalencia similar de an­tígeno PCV2 detectable en tejidos y una cantidad similar de ADN de PCV2 en se­creciones orales y nasales, y excreciones fecales (Sinha et al., 2011). Es importante señalar que los genotipos de PCV2 inter­fieren con la cinética de la infección y la patogenicidad de los diferentes genotipos de PRRSV. La infección concurrente de cerdos con PCV2a o PCV2b y PRRSV tipo 2 dio lugar a niveles más altos de vi­remia de PCV2 y lesiones asociadas más graves en comparación con la infección concurrente de PCV2a o PCV2 y PRRSV tipo 1 (Opriessnig et al., 2012; Park et al., 2014). En condiciones de campo los animales pueden estar infectados por ambos virus, PRRSV y PCV2 (figura 3). Se ha confirmado que la inoculación inicial de un cerdo con PCV2 o la in­fección simultánea con PCV2 y PRRSV obstaculiza la replicación del PRRSV y reduce los efectos adversos inducidos por el PRRSV sobre la fagocitosis de los macrófagos alveolares (Tsai et al., 2012). Los autores sugirieron que la capacidad antimicrobiana disminuida que se ob­servó se debía a la reducción de la pro­ducción de especies reactivas del oxíge­no en los macrófagos alveolares (Tsai et al., 2012). De forma similar, la infección por PRRSV de alta patogenicidad segui­da de la infección por PCV2 (en oposi­ción a la infección por PCV2 seguida de PRRSV altamente patógeno) aumentó la replicación de ambos virus en lecho­nes experimentales (Fan et al., 2013). Además, el paso consecutivo en serie de PRRSV y PCV2a o PCV2b en cerdos ex­perimentales resultó en una mayor tasa de mutación del PRRSV en comparación con la infección por PRRSV (Yin et al., 2013). Los resultados de los estudios an­teriores demuestran que ambos, PCV2 y PRRSV, son importantes para las PCVD. Sin embargo, las investigaciones sobre la infección por PCV2 y la vacuna PRRSV viva modificada produjeron resultados contradictorios. En un modelo de cerdos de calostro, cerdos de cinco semanas in­fectados con PCV2 y que recibieron una vacuna de PRRSV viva modificada una semana más tarde tuvieron mayores can­tidades de antígeno del PCV2 en tejidos, y lesiones microscópicas más graves que cerdos infectados solo con PCV2 (Allan et al., 2007). Otro experimento realizado en cerdos convencionales evidenció que la replicación de PCV2 era similar en cer­dos con o sin previa vacuna de PRRSV viva modificada (Park et al., 2013). Por otro lado, un estudio con cerdos infecta­dos con PCV2 a las cinco semanas y va­cunados frente a PRRSV a las ocho sema­nas, seguido de una exposición al PRRSV a las 12 semanas, mostró un efecto nega­tivo de la infección por PCV2 en la efica­cia de la vacuna (Opriessnig et al., 2006). De forma similar, los cerdos vacunados para el PRRS y expuestos a PRRSV y PCV2 28 días más tarde, mostraron una viremia aumentada de PCV2, una dismi­nución de la ganancia media diaria y un aumento de los signos clínicos y la mor­talidad (Niederwerder et al., 2015). Los resultados de todos estos estudios ponen de manifiesto la interacción entre PRRSV y PCV2 en la potenciación de la enferme­dad clínica. Los veterinarios y producto­res de porcino deben ser conscientes de la importancia del control de la infección por PRRSV en los rebaños infectados con PCV2, para reducir la carga de este virus en las poblaciones de cerdos.

Figura 3. Pulmón de un cerdo con coinfección por PRRSV y PCV2 en condiciones de campo (panel izquierdo). Existe consolida¬ción craneoventral bronquial, ausencia de colapso pulmonar y manchas difusas en la superficie. El estudio inmunohistoquímico (flechas) reveló grandes cantidades de antígeno de PRRSV (panel superior derecho) y antígeno de PCV2 (panel inferior derecho). (Foto: Cortesía de Dr. Patrick Halbur)

Virus Torque teno sus (TTSUV)

Actualmente, se reconocen cuatro especies de TTSuV: TTSuV1a, TTSuV1b, TTSu­Vk2b y TTSuVk2a (Cornelissen-Keijsers et al., 2012). Los estudios de campo sobre la interacción del PCV2 y TTSuV ofrecen resultados conflictivos. La infección con­currente de TTSuV (especialmente TT­SuV1) y PCV2 fue mayor en los animales que padecían PCVD que en aquellos que no lo hacían, tanto en China como en Es­paña (Zhu et al., 2012; Liu et al., 2013), mientras que otros estudios en China, España y Brasil demostraron una preva­lencia mayor de TTSuVk2 en compara­ción con TTSuV1 (Segalés et al., 2009; Huang et al., 2010; Castro et al., 2012). Un único estudio detectó una prevalencia igual para TTSuVk2 y TTSuV1 (Liu et al., 2011). A modo de apoyo a la importancia de la infección concurrente de PCV2 con TTSuV1 y TTSuVk2, se ha demostrado que TTSuV1 parece ser capaz de inducir hiperplasia linfoide, lo que favorecería la replicación de PCV2 mientras TTSuV2 impacta la infiltración de macrófagos en el ganglio linfático (Lee et al., 2015). Se detectó por PCR el ADN de TTSuV en el 86 % de hígados con lesiones consisten­tes con hepatitis, pero solo en el 57 % de los hígados normales. Además, los cerdos que sufren hepatitis infecciosa por el virus de la hepatitis E o por PCV2 presentaron una probabilidad 1,5 mayor de detección de TTSuV que cerdos con tejido hepático sano (Savic et al., 2010; figura 2). El ver­dadero impacto de la infección con TT­SuV en la de PCV2 y el posible aumento de las PCVD siguen sin estar claros, y no hay estudios que confirmen o expliquen los mecanismos de la sinergia.

Virus de la hepatitis E (HEV)

El HEV se asocia con la hepatitis E, que tiene interés en salud pública porque, aunque normalmente es autolimitante, ocasionalmente es fulminante (Owo­lodun et al., 2014). Dado que es una zoonosis, el HEV es un problema de sa­lud emergente en los países industriali­zados. Se considera que los cerdos son el reservorio principal del HEV zoonóti­co, con los genotipos 3 y 4 como los de mayor importancia (Lui et al., 2015). En 2013 hubo brotes en dos granjas peque­ñas de China de una enfermedad letal por la coinfección con HEV y PCV2 en cuatro lechones (Yang et al., 2015). Los síntomas fueron fiebre, disnea, diarrea y anorexia. La mortalidad alcanzó el 90,3 %. Los cambios patológicos fueron hiperemia generalizada, hemorragia e in­filtración de células inflamatorias. Ade­más, se observó necrosis en los tejidos de cerdos muertos (Yang et al., 2015).

Virus de la gripe A (IAV)

Hay evidencia de campo que indica que el IAV y el PCV2 actúan en sinergia en cer­dos con enfermedad respiratoria y ambos pueden identificarse frecuentemente en el mismo cerdo en condiciones de campo (Dorr et al., 2007; Pallarés et al., 2002).

Recientemente, para caracterizar el papel específico del IAV en el complejo respi­ratorio porcino en Colombia, se estudió la presencia de PRRS, IAV y PCV2 en 11 granjas de las regiones con mayor pro­ducción. Se observó la coinfección por PCV2 e IAV2 en el 96 % de los casos, siendo esta la combinación más frecuen­temente observada (Jiménez et al., 2014; figura 2). A pesar de la evidencia disponi­ble sobre la interacción entre estos virus, se ha demostrado que el IAV no influye en la replicación del PCV2 en cerdos CDCD infectados experimentalmente (Wei et al., 2010). En este estudio se inoculó a los cer­dos vía intratraqueal con PCV2 o PCV2 e IAV H1N1. La coinfección con IAV no aumentó la gravedad de la enfermedad clínica o de las lesiones macro y microscó­picas asociadas con PCV2 en los pulmo­nes o ganglios linfáticos (Wei et al., 2010).

Diarrea epidémica porcina (DEP)

El virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV) ha emergido recientemente en mu­chos países productores de porcino (Lee, 2015). El PEDV puede inducir enteritis aguda grave en cerdos de todas las edades, y la infección es letal en lechones neona­tos (Kim y Chae, 2000). Se investigó la presencia de PCV2 en cerdos coreanos de uno a cinco días de edad infectados natu­ralmente con el PEDV. De 107 muestras de intestinos, el 32,7 % fueron positivas para el ADN de PCV2 y el 29,9 %, para su an­tígeno (Jung et al., 2006a). Para confirmar la posible relación entre PEDV y PCV2, se inoculó vía intranasal con PCV2 a cerdas gestantes, tres semanas antes de la fecha de parto. A los tres días de edad se inoculó PEDV a los lechones vía oral. En lechones infectados procedentes de cerdas infecta­das con PCV2 se cuantificó más ARN de PEDV en el tejido del yeyuno que en los procedentes de cerdas no infectadas (Jung et al., 2006b). Esto sugiere que es probable que haya una influencia de la infección por PCV2 en la del PEDV, y posiblemente tam­bién en otras infecciones.

Impacto de las infecciones víricas concurrentes en la eficacia de la vacuna frente a PCV2

Desde que estuvieron disponibles en el mercado en 2006 (Opriessnig et al., 2007), las vacunas frente al PCV2 son los productos biológicos más usados en los cerdos en crecimiento de todo el mundo. Los estudios de campo en presencia de múltiples coinfecciones han descubierto una disminución importante de la morta­lidad y de la viremia de PCV2, además de otras consecuencias positivas, en cerdos vacunados frente al PCV2, sea cual sea el genotipo del virus infectante (Jacela et al., 2011; Opriessnig et al., 2010).

La eficacia de las vacunas comerciales frente al PCV2 se probó en un modelo de coinfección con PCV2 y PPV1 (Afgh­ah et al., 2016) y en modelos de triple exposición, con PRRSV, PCV2 e IAV (Opriessnig et al., 2008) o PRRSV, PCV2 y PPV1 (Shen et al., 2010; Park et al., 2014). Independientemente de los virus a los que se expuso a los cerdos, los grupos vacunados presentaron una reducción de la infección por PCV2 (Shen et al., 2010; Opriessnig et al., 2008; Park et al., 2013; 2014). Además, todos los cerdos infecta­dos con el PRRSV presentaron viremia, hecho que no redujo la eficacia de la va­cuna por PCV2 (Opriessnig et al., 2011).

Asimismo, una vacuna comercial de PCV2 permitió inducir inmunidad protectora de la viremia de PRRSV, lo que indica que la infección por este último, que se ha descri­to que reprime al sistema inmunitario, no interfiere en la respuesta inmunitaria frente a PCV2 (Sinha et al., 2010).

Conclusiones

El impacto y los sistemas de control de las PCVD en cerdos en crecimiento han sido estudiados y difundidos. Con el conocimiento actual, es importante que los veterinarios y los especialistas en diagnóstico hagan una investiga­ción minuciosa en las granjas donde las PCVD son un problema recurren­te. Los esfuerzos de prevención no deberían centrarse solo en eliminar o reducir el PCV2 mediante la vacuna­ción, sino también en reducir la carga de patógenos específicos de la granja.

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