ASPECTOS QUE INCIDEN EN LA
REEMERGENCIA DE LOS
VIRUS INFLUENZA
MARIA O. CELEDON V. MV., MSc.
Departamento Medicina Preventiva
Animal
Facultad de Ciencias Veterinarias y
Pecuarias
Universidad de Chile
INTRODUCCION
La influenza, una enfermedad respiratoria, aguda
y altamente contagiosa se
describe como tal desde los tiempos
de Hipócrates (412 AC). Datos históricos registran
presentaciones similares en la Edad
Media, donde las epidemias de esta enfermedad
eran de presentación relativamente
frecuente, a intervalos irregulares y eventualmente
la enfermedad tendía a desaparecer
por periodos, la severidad era variable pero
generalmente causaban mortalidad en
la población humana de mayor edad. Esta
descripción no tiene mayor
diferencia con lo que acontece actualmente, ya que en el
siglo recién pasado epidemias de influenza en humanos produjeron la muerte de
millones de personas, la más severa,
la influenza española
produjo la muerte por sobre
30 millones de personas entre los
años 1918 y 1919, y en la actualidad todos los años
surgen nuevos brotes epidémicos de
variable intensidad que tratan de controlarse
mediante el uso de vacunas. Los
animales no escapan a esta situación y se han visto
afectadas las especies equina, porcina, poblaciones de aves
domésticas (pollos y pavos)
y mamíferos marinos.
Aspectos que permiten la permanencia
y reemergencia de los virus influenza
serán tratados a continuación.
EL AGENTE
La familia viral Orthomyxoviridae
encierra 2 géneros virales, el género Influenza
A, B, que comprende el virus influenza A (VIA) y el virus influenza B (VIB), y el género
Influenza C en el que
se ubica el virus influenza C (VIC).
Las tres especies virales -VIA, VIB
y VIC- son patógenas para el hombre. El VIA
infecta, además del hombre, a
cerdos, caballos, mamíferos marinos, aves de corral, y
muchas especies de aves silvestres.
El VIB sólo infecta al hombre y el VIC, además del
hombre, en algunas ocasiones se ha
aislado desde cerdos.
Morfológicamente los virus influenza son esféricos pleomórficos, con un
tamaño
de 80 a 120 nm de diámetro.
Contienen una envoltura lipídica en las que se insertan
glicoproteínas denominadas
hemaglutininas (HA) y neuraminidasas (NA), y una
proteína de membrana (M2). Al
interior de la envoltura se ubica la proteína matriz (M1)
que está asociada con otra proteína
estructural (NS2). El centro del virión está ocupado
por la ribonucleoproteína, que está
conformada por el genoma viral, proteínas de la
nucleocápside (NP) y tres proteínas
con actividad de polimerasa (PA, PB1 y PB2).
La glicoproteína HA, es una
estructura importante de destacar debido a que en
los VIA cumple un rol fundamental en
el inicio del proceso de multiplicación del virus y
en ella radica, en gran parte, la
especificidad de infección, de especie y de tejido; la
secuencia de aminoácidos de regiones
de su estructura está asociada con la virulencia
de la cepa viral; y es el principal
antígeno neutralizable del virus y las epidemias de
influenza están
asociadas con cambios en esta estructura antigénica.
El genoma viral está constituido por
8 segmentos de ARN de una sola hebra de
sentido negativo. Cada segmento
contiene la información para cada una de las
proteínas mencionadas, a excepción
del segmento 7 que codifica para M1 y M2 y el
segmento 8, para NS1 y NS2.
Las mayores diferencias que
distinguen a los tres virus influenza, además de la
especificidad de infección en las
distintas especies de animales, están dadas por:
- las diferencias antigénicas entre
las proteínas NP y M.
- el grado de variabilidad
antigénica en sus glicoproteínas de superficie – el VIA
presenta una alta variabilidad en la
HA y en la NA-.
- el número de segmentos del ARN -
el VIC sólo contiene 7 segmentos-.
- la presencia de glicoproteínas de
superficie – el VIC carece de NA-.
El VIA, se ha clasificado en
subtipos en función del carácter antigénico de las
glicoproteínas de superficie, HA y
NA. Existen 15 HA y 9 NA, denominadas
correlativamente como H1 a H15 y N1
a N9. En la naturaleza se ha detectado la
presencia de las 15 HA y las 9 NA en
las aves silvestres (patos y aves acuáticas), un
número considerable de ellas en
infecciones de aves de corral (pollos y pavos), sólo
algunos en la especie humana, un
menor número en el cerdo y sólo dos HA y dos NA
han sido responsables de infecciones
virales en el equino.
Además de la diferencia aportada por
la generación de subtipos, se describe la
existencia de variantes, que
corresponde a diferencias antigénicas menores que no
permiten un cambio total de la HA o
de NA para clasificarla en subtipos diferentes, pero
que tienen gran importancia por que
son los mayores responsables de producir los
frecuentes quiebre de inmunidad en
la población con la consiguiente aparición de
brotes epidémicos.
VIRULENCIA
Los diferentes subtipos y variantes
antigénicas de los VIA presentan diferente
grado de virulencia dependiendo de
la especie animal que estén infectando.
- Las aves silvestres infectadas con
VIA no presentan signos clínicos (a excepción
de un brote de influenza que produjo alta mortalidad en
golondrinas (Sterna hirundo) en
Sudáfrica el año 1961).
- Las aves de corral, principalmente
pollos y pavos, pueden sufrir desde
infecciones asintomáticas, hasta
cuadros clínicos graves con mortalidad sobre un 75%,
dependiendo de la virulencia de la
cepa actuante.
- Los mamíferos, a pesar de
presentarse infecciones con un menor número de
subtipos de VIA, que las aves,
pueden presentar dede infecciones subclínicas hasta
brotes epidémicos con alta
mortalidad, asociándose estas presentaciones con la
participación de cepas avirulentas y
cepas altamente virulentas, respectivamente.
- Ante el hecho que algunas cepas de
virus influenza pueden cruzar la barrera de
especie, también se ha observado que
cepas avirulentas para una especie, se
comportan de forma muy virulenta en
la especie invadida.
La razón de la virulencia diferente
para las diferentes cepas estudiadas parece
estar asociada con la glicoproteína
HA, donde se ha observado que la adquisición de
aminoácidos básicos en el sitio de
clivaje de esta proteína (clivaje necesario para
disociar la HA0 en HA1 y HA2 y hacer
posible el proceso de liberación de la
ribonucleoproteína en el ciclo de
multiplicación viral) está muy asociada con una mayor
virulencia. Al parecer también
tendría un grado de participación, pero menor, la
presencia de sitios de glicosilación
adicional en sitios cercanos al sitio receptor de la HA.
TRANSMISION
Los VIA pueden ser transmitidos a
otros animales de la misma especie o cruzar
barreras de especie y este factor es
independiente de la virulencia de cada cepa en
particular. En general los virus influenza se adaptan a una especie
transmitiéndose con
mayor frecuencia dentro de la
especie. La frecuencia de transmisión entre especies es
baja y ocurre mayormente entre
especies más estrechamente relacionadas como pollo
y pavo, pero también puede ocurrir
cruzando diferentes órdenes dentro de la misma
clase como de pato silvestre (orden
Anseriformes) a pavos (orden Galliformes) o de
cerdos a humanos. La transmisión
entre huéspedes pertenecientes a clases diferentes
es menos frecuente aún, y sólo se
tienen antecedentes de transmisión esporádica entre
patos silvestres y cerdos y entre
pollos y hombre. Una excepción lo constituye el
antecedente de la facilidad y
frecuencia de transmisión de un virus de cerdo a pavos.
RESERVORIO
El principal reservorio lo
constituyen las aves acuáticas, ya que de ellas se ha
aislado VIA con las 15 HA y 9 NA en
un gran número de combinaciones. En patos
silvestres, el virus se multiplica
preferentemente en las células que cubren el tracto
intestinal sin causar daño aparente
y son excretados en altas concentraciones en las
heces, aislándose el virus
directamente desde las heces frescas, como de las aguas
contaminadas.
La naturaleza avirulenta de
infección por virus influenza en patos y aves acuáticas
puede resultar de la adaptación del
virus a su huésped por muchos siglos, con lo cual
crea un reservorio que asegura la
perpetuación del virus. De antemano patos y aves
acuáticas ocupan una posición
importante en la historia natural de los virus influenza ya
que virus influenza de origen aviar se han implicado en
brotes de influenza en
mamíferos tales como focas,
ballenas, cerdos y aves domésticas.
También se describe como especie
reservorio al cerdo, ya que se ha detectado
VIA (H1N1 y H3N2) en condición
endémica en poblaciones de cerdos.
EVOLUCION
Aunque el VIA puede infectar a una
amplia variedad de aves y mamíferos, son
las aves silvestres acuáticas los
huéspedes naturales donde el VIA se ha adaptado. Las
otras especies, aves domésticas,
cerdos, equinos, mamíferos marinos y hombre se
considera que son huéspedes
aberrantes donde el VIA está en proceso de evolución
acelerada.
Se plantea la hipótesis que todos
los VIA de mamíferos derivan de un reservorio
aviar. Esta, se fundamenta en el
análisis de secuencias de ácidos nucleicos de los
segmentos más conservados de VIA
obtenidos de una variedad de huéspedes, de
diferentes regiones geográficas y
subtipos virales. Los resultados demuestran que los
VIA han evolucionado en 5 linajes
huéspedes específicos denominados como equino
antiguo, equino nuevo, gaviota,
cerdo y humano.
Para la especie de virus de aves se
describen 2 sublinajes de VIA, “Eurasia” y
“Americas” y estarían dados por las
rutas migratorias longitudinales de las aves
silvestres.
Lo más trascendentes de estos
análisis es que las cepas virales que causaron las
pandemias de influenza humana en el siglo pasado (virus de
la influenza española,
en
1918, cepa Asia/1957 y
Hong-Kong/1968) se encuentran circulando en las aves que
sirven de reservorio, con nula o
escasas mutaciones.
CAMBIOS GENETICOS
Los VIA en su proceso evolutivo
están sometidos a cambios genéticos que están
definidos como:
Pequeños cambios, “drift”o derivas
antigénicas. Se presentan con alta frecuencia
y ocurren cuando en el proceso de
multiplicación viral en la etapa de lectura del
genoma, producto de la baja
fidelidad de la enzima ARN polimerasa, se produce una o
varias mutaciones puntuales que
pueden o no tener una expresión en el fenotipo. La
ventaja de la lectura del genoma con
un alto grado de error se expresa en la habilidad
del virus para adaptarse rápidamente
a un nuevo ambiente.
Generalmente, el producto resultante
de la mutación no proporciona una ventaja
para la permanencia del virus en la
naturaleza y éstos se pierden, pero por azar puede
surgir una mutante con ventajas
sobre la cepa nativa, expresada, por ejemplo, en un
escape a la respuesta inmune
generada por la cepa nativa, en la facilidad para
multiplicarse en otro tipo de
células, y en el mayor o menor grado de virulencia de la
cepa. A pesar que todas las
proteínas virales están sujetas a este tipo de cambio, estos
se acumulan mas rápidamente en la
superficie de las glicoproteínas, especialmente en la
HA
Si el cambio surgido en la cepa
variante es muy ventajoso, el nuevo virus puede
desplazar a la especie silvestre, o
de lo contrario la nueva variante puede circular junto
con la cepa preexistente.
Grandes cambios, “shift” o
reordenamientos. Estos cambios son de muy baja
frecuencia, pero cuando ocurren son
de alto significado. Se presentan cuando 2 VIA
diferentes hacen infección
simultanea en una misma célula, generándose segmentos de
genomas de progenie para los dos
virus infectantes. En el proceso de ensamblaje del
nuevo virus pueden incluirse
segmentos genómicos procedentes de los dos virus
parentales, constituyendo nuevas
partículas virales con varias combinaciones de los
ocho segmentos aportados por las
cepas parentales. Estas cepas híbridas han generado
la emergencia de nuevas cepas
dominantes de VIA con una HA y/o NA diferente a la
cepa preliminarmente circulante.
Se considera al cerdo como el mayor
“vaso mezclador” de VIA en virtud que las
células de su epitelio respiratorio
contienen sitios receptores para VIA de las aves y
sitios receptores para VIA de
mamíferos. Además el cerdo es un gran reservorio de VIA
(H1N1 y H3N2). Estos dos
antecedentes hacen considerar a esta especie como de gran
relevancia para la generación de
cepas que ocasionen pandemias.
CONCLUSIONES
De acuerdo a los antecedentes antes
señalados, la influenza es una enfermedad
imposible de erradicar del planeta,
y mientras no alcance un equilibrio del virus en las
especies animales que ellas afecta,
se tendrá que considerar como una enfermedad en
constante emergencia.
Las alteraciones del medio ambiente
que afectan el tamaño y distribución de
ciertas especies animales, el
aumento de la población humana aumentando el nivel de
contacto entre los individuos, los
manejos productivos intensivos especialmente de las
especies comprometidas con el VIA y
el aumento del movimiento de personas y
animales (mascotas) recorriendo
grandes distancias en cortos periodos, entre otros,
hacen que la influenza siga siendo una de las enfermedades
de mayor amenaza para
las poblaciones.
REFERENCIAS
- BROWN, I. H. 2000. The epidemiology and evolution of influenza viruses in pigs. Veterinary
Microbiology. 74:29-46
- ITO, T., Y. KAWAOKA. 2000. Host- range barrier of influenza A viruses Veterinary Microbiology. 74:71-
75.
- LAMB, A,R., R. M. KRUG.1996. Orthomixoviridae: The viruses and their
replication. Chapter 45. In Fields
Virology, Third Edition Edited by B.N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley,
et al., Lippincott-Raven
Publishers, Philadelphia.
- MURPHY, B.R., R. B. WEBSTER. 1996. Orthomyxoviruses. Chapter 46. In
Fields Virology, Third Edition
Edited by B.N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley, et al., Lippincott-Raven
Publishers, Philadelphia.
- QUÉNEL, P., W. DAB. 1994. Les
Ëpidémies de grippe. La recherche. 25. 269:988-995.
- SUAREZ,D.L.2000. Evolution of
avian influenza viruses.
Veterinary Microbiology. 74:15-27.
- SWAYNE, D. E. 2000. Understanding the ecology and epidemiology of avian influenza viruses:
implications for zoonotic potential. Chapter 6. In Emerging Diseases of
Animals. Edited by C. Brown and
C. Bolin. ASM Press, Washington, D.C
-
-WEBSTER, R.G. Influenza: An
emerging disease. 1998.
Emerging Infectious Diseases 4 (3):436-441.
Eduardo Fuenzalida Loyola