RABIA. DÍA MUNDIAL DE LA RABIA. Rabia en Chile. Patricio Berríos 2012

DÍA MUNDIAL DE LA RABIA Un pequeño aporte al día internacional de la rabia 1.- No hay rabia humana en Chile desde 1996; el caso anterior fue en un niño de Rancagua en 1972. Y se le diagnosticó la variante 4 del murciélago T. brasiliensis. El caso humano anterior fue en 1972. 2.- Los últimos casos de rabia en animales domésticos ocurrieron en 2007 en Curicó en un gato y un perro. También se les diagnosticó la variante 4. Los casos anteriorres fueron en 1997 3.- Desde 1990 no se detecta en Chile la variante canina 2. Según Favi (1997) la rabia en caninos causada por la variante 2 ha sido controlada en Chile. 4. En 1985 se detectó por primera vez la presencia del virus rábico en murciélagos en Chile, principalmente en insectívoros Tadarida brasiliensis, y en menor grado en Myotis chiloensis, Lasiurus spp, Histiotus macrotus y Mormopterus kalinowsky. ASPECTOS HISTÓRICOS DE LA RABIA EN CHILE 1. El cirujano Videla. Don Pedro Videla Órdenes hizo su tesis para obtener el grado de Licenciado en Medicina y Farmacia en rabia y constituye la primera publicación de este tema en Chile (1879). El cirujano Videla falleció en la Covadonga con sus piernas amputadas por un proyectil disparado por el monitor Huáscar el 21 de mayo de 1879.

2. Enrique Amión Ligardes, nuestro primer mártir médico veterinario, profesor universitario, falleció victima de la rabia contraída al examinar un bovino infectado, en febrero de 1926. 3. La vacuna antirrábica chilena Fuenzalida-Palacios le permitió al Dr Eduardo Fuenzaliza L. recibir las máximas distinciones por "Servicios al país" en México y Brasil, y la condecoración al mérito asistencial del Ministerio de Salubridad de Colombia. El Instituto Pasteur de Paris lo honró con su medalla de Honor por su importante aporte a la ciencia y la salud de los pueblos. Fuenzalida falleció en 1976 no alcanzando a enterarse de la eliminación de la producción de su vacuna en Chile. Cabe consignar que su vacuna se sigue produciendo en Argentina y México! Es conveniente, en honor a la verdad, aclarar lo siguiente: 1.- La vacuna chilena antirrábica Fuenzalida-Palacios no era una vacuna viva! Era inactivada con LUV! Alguien dijo que como era viva se había discontinuado su producción en Chile. 2.- Los 10 días de encierro a que se somete a un perro que muerde a una persona se deben a que el virus rábico se elimina 7 días antes que aparezcan los síntomas de rabia. No es por el período de incubación de la rabia, como he escuchado. 3.- No está suficientemente establecido el cómo infecta un murciélago insectívoro a otros animales. En los tres casos chilenos (hombre, perro y gato) sólo se estableció una relación de proximidad! VACUNAS ANTIRRÁBICAS Patricio Berríos E. (MV, Ph. D) Profesor Enfermedades Infecciosas. Medicina Veterinaria. Universidad Pedro de Valdivia. Santiago Aspectos generales Desde los primeros trabajos realizados por Louis Pasteur sobre vacunas contra la rabia y carbunco bacteridiano, muchas vacunas han sido ensayadas para proteger a los animales contra enfermedades infecciosas, invirtiendo cifras enormes en investigación y comercialización. El desarrollo de la producción de vacunas ha seguido paralelamente al avance en nuevas tecnologías propias de la microbiología, inmunología y biología molecular. El progreso alcanzado en este rubro se ha debido esencialmente al conocimiento del microorganismo patógeno y su respuesta inmunológica, acompañado del avance arrollador de la biotecnología. La cadena sin fin de estudios de algún modo ha logrado contactar a E. Jenner con L. Pasteur a través de un recombinante del virus vaccinia que expresa la proteína inmunizante (gpG) del virus de la rabia en el gen TK del virus vaccinia. Es significativo señalar que Pasteur, junto a Chamberland y Roux, publicaron sus nuevos conocimientos en un trabajo titulado “De l’attenuation des virus et leur retour a la virulence” en 1881, es decir hace algo más de un siglo y en plena época heroica de la microbiología. Las vacunas son preparados biológicos que pueden contener virus, bacterias o parásitos, los que al actuar como antígenos serán capaces de inducir una reacción inmunológica humoral y celular; respuesta caracterizada por ser activa, mediada por anticuerpos y células inmunes, y dirigida en forma específica contra el antígeno inductor. La clave del éxito en la preparación de las vacunas descansa en modificar al microorganismo patógeno, haciéndolos inocuos manteniendo su antigenicidad original. Deben ser además estables, seguras y presentar una potencia mínima. Las vacunas se clasifican en bacterianas, virales y parasitarias. Pueden ser vivas (infecciosas) o inactivadas (muertas). Las bacterinas son vacunas bacterianas preparadas con bacterias inactivadas. Los toxoides o anacultivos son vacunas inactivadas que contienen productos bacterianos solubles como son las toxinas. Básicamente existen dos tipos de vacunas antivirales: 1. Vacunas preparadas con virus vivo que pueden ser virulentas y no virulentas; modificadas, heterotípicas; preparadas con mutantes termosensibles y vacunas recombinantes. Y vacunas preparadas con cepas apatógenas. En este caso los virus vacunales mantienen su infecciosidad, pueden replicar y diseminarse fuera del animal vacunado. 2. Vacunas inactivadas o muertas como los inmunosomas, las vacunas subunitarias y las sintéticas. Y las vacunas antiidiotipos. En este caso no hay replicación viral. Vacunas de última generación o vacunas no tradicionales corresponden a vacunas subunitarias recombinadas, vacunas de vectores virales, vacunas de ADN puro y vacunas conjugadas. Vacunas iniciales contra la rabia o hidrofobia La vacuna Pasteur se preparaba con virus fijo. Pasteur adaptó el virus calle por pasajes sucesivos hasta que mataba al conejo entre 6 y 7 días, este virus fijo presenta su máxima virulencia para el conejo y sin virulencia para otras especies. Básicamente esta vacuna se preparaba con médula ósea de conejos inoculados con virus fijo que se desecaba con potasa cáustica. La vacuna avianizada utilizaba virus vivo modificado con la cepa Flury adaptada al embrión de pollo que no produce la enfermedad en conejos y perros. Las vacunas preparadas con la cepa Flury se presentan en dos modalidades: una con entre 40 y 50 pasajes en embrión de pollo denominada vacuna LEP (Low egg passage) que se utiliza solamente en perros, la otra con 178 pasajes denominada vacuna HEP (High egg passage) que puede ser usada en perros, gatos y bovinos. Actualmente la vacuna Flury Hep se prepara en cultivos celulares En las vacunas preparadas con virus inactivados se utilizó fenol (Método de Semple), cloroformo o luz ultravioleta (Vacuna Fuenzalida-Palacios). La vacuna tipo Semple se obtenía en cerebro de conejos o cabras y se inactivaba con fenol, luz ultravioleta o cloroformo, y se ha discontinuado por provocar reacciones postvacunales de tipo nervioso por el factor encefalitógeno de la mielina. La primera generación de vacunas antirrábicas era preparada en tejido nervioso de animales (vacuna neurotisular antirrábica), las cuales aún están en uso en algunas regiones del mundo. La inmunogenicidad de esta vacuna es baja, requiriendo múltiples dosis de refuerzo en días sucesivos. La administración produce reacciones de moderada intensidad en el sitio de inyección (especialmente dolor); adicionalmente, un 15% de los individuos presentan alteraciones electroencefalográficas durante el tratamiento, un 5% desarrolla anticuerpos contra mielina y aproximadamente 1 de cada 1.200 presenta una complicación neuroparalítica. Estas complicaciones se asocian a presencia de tejido nervioso mielinizado en la vacuna. A pesar de décadas de uso, hay muy poca información de la eficacia de la vacuna neurotisular antirrábica. En estudios de individuos expuestos (mordidos), se ha demostrado una mortalidad por rabia entre 4,4 y 10,8%, en pacientes que han recibido la serie completa de inmunizaciones con vacuna neurotisular (en comparación con 43% en pacientes no tratados). En 1956, Fuenzalida y Palacios (50) introdujeron una nueva vacuna preparada en cerebro de ratones de menos de 10 días de edad, virtualmente libre de mielina, reduciendo las complicaciones neurológicas significativamente (1 cada 8.000). No se dispone de estudios de eficacia. En la actualidad se cuenta con vacunas producidas en células diploides humanas (HDCV, Verocell rabies vaccine y otras) o en embrión de pato (purified duck embryo vaccine) cuya antigenicidad es significativamente mayor, permitiendo el uso de un número menor de dosis. Las reacciones adversas son poco frecuentes y de menor gravedad y su eficacia es cercana al 100% (48,49). Esta nueva generación de vacunas, en uso en USA, Canadá y Europa, tienen un costo significativamente mayor. En Chile se usó la vacuna CRL (vacuna Fuenzalida Palacios, producida en cerebro de ratón lactante), elaborada por el Instituto de Salud Pública. Esta vacuna no ha producido eventos adversos de tipo neurológico en más de 40 años de uso. A contar del año 2003, el Ministerio de Salud descontinuó el uso de la vacuna CRL y en su reemplazo se usará vacuna antirrábica de cultivo celular en células Vero. Esta vacuna es de reconocida seguridad y su inmunogenicidad es mayor que la vacuna de la vacuna CRL. Sin embargo la vacuna CRL se sigue preparando en Argentina y México! Artículo 23. REGLAMENTO DE PREVENCION DE LA RABIA EN EL HOMBRE Y EN LOS ANIMALES .- En la vacunación antirrábica, humana y animal, sólo se emplearán vacunas antirrábicas a virus inactivado (muerto), las que deberán estar debidamente autorizadas y registradas en el país, de acuerdo a la legislación vigente. Características de las vacunas antirrábicas de cultivo celular Las líneas celulares más frecuentemente utilizadas para desarrollar este tipo de vacuna antirrábica son: Células diploides humanas (cepa vacunal virus Pitman Moore3-1503-3M) y células Vero (cepa Wistar PM/WI 38-1503-3M), esta última es la que se comenzará a usar en el Programa de Control de la Rabia Humana. Existe también en el mercado la vacuna de virus cultivado en células embrionales de pollo, cepa Flury LEP. Vacuna preparada en células Vero: composición para una dosis vacunal Vacuna rábica liofilizada, cepa Wistar Rabies PM/WI 38-1503-3M producida sobre células Vero: Inactivada y purificada Excipientes: maltosa, albúmina placentaria humana Solvente: Cloruro de Sodio 2,0 mg Agua para preparaciones inyectables c.s.p.: 0,5 ml. El virus contenido en la vacuna está inactivado con beta-propionolactona. La vacuna presenta trazas de estreptomicina y neomicina. Esta vacuna tiene una potencia igual o mayor de 2,5 U.I. por dosis (Test de potencia de la NIH) Presentación Frasco ampolla con una dosis de vacuna liofilizada y 1 jeringa con 0,5 ml de solvente. Vía de Administración Intramuscular, en el músculo deltoides. Almacenamiento, conservación y transporte Entre +2 y +8º C. No congelar. Una vez reconstituida, usar inmediatamente. Contraindicaciones La vacunación post exposición no tiene contraindicaciones, dada la evolución fatal de la enfermedad. En caso de vacunación pre exposición de refuerzo, es preferible postergar la vacunación si la persona está cursando un cuadro febril o está embarazada. Precauciones especiales de uso La vacuna debe utilizarse con prudencia en caso de existir antecedentes de alergia a la Neomicina y Estreptomicina. Interacciones medicamentosas El tratamiento con corticoides y drogas inmunosupresoras, pueden hacer fracasar la vacunación, lo mismo que ser portadores de inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. Se pueden administrar simultáneamente con otras vacuna, siempre que se tenga la precaución de usar un sitio de inyección y jeringa diferente. Eventos Adversos Locales: dolor, induración o eritema en el sitio de inyección Generales: raramente se presenta fiebre o linfoadenopatías. Inmunogenicidad Después de 14 días de iniciada la vacunación, el 100% de las personas vacunadas muestran seroconversión (anticuerpos protectores) y en la mayoría, los niveles de anticuerpos son detectables a los 7 días post vacunación. Indicaciones de vacunación Vacunación pre-exposición Se usa para las siguientes personas expuestas a riesgo de infección: 1. Veterinarios (incluyendo los estudiantes), y sus asistentes, 2. Personal de laboratorio que trabajen con virus rábico, 3. Taxidermistas y cuidadores de animales, 4. Guardias de caza y cazadores, 5. Visitantes a zonas de alta endemia y con riesgo de exposición Esquema de vacunación pre- exposición Días 0-7 y 28 y primer refuerzo al año Revacunación cada 3 años Vacunación post-exposición Todas estas indicaciones se aplican igualmente para adultos y niños de cualquier edad. Personas expuestas: 1. Persona mordida, rasguñada o lamida por un animal con signos sospechosos de rabia o diagnosticado rabioso. 2. Persona mordida por un animal vago que muera 3. Persona mordida por un animal vago desaparezca posterior a la mordedura, especialmente si el animal no fue provocado. 4. Persona mordida por un animal silvestre carnívoro 5. Persona mordida o que haya estado en contacto con murciélagos (juego con murciélagos, manipulación a manos desnudas, haya entrado a lugares cerrados donde viven colonias y sin usar protección respiratoria, entrada de murciélagos a los dormitorios). Dosis de vacuna post exposición: 1 dosis los días 0 -3 –7 –14 y 28 (total 5 dosis) Esquema rápido: Se usa en aquellos casos en que la vacunación se comienza en forma tardía o cuando la exposición es masiva a un animal identificado como rabioso. El esquema es el siguiente. Día 0: 2 dosis, usando deltoides derecho e izquierdo Día 7: 1 dosis Día 14: 1 dosis Día 28: 1 dosis Esquema a usar en personas anteriormente vacunadas 1. Menos de un año de haber sido vacunado: 1 dosis los días 0 y 3 2. Entre 1 y 5 años de haber sido vacunado: una dosis los días 0 –3 y 7. 3. Más de 5 años de haber sido vacunado: esquema completo (0-3-7-14 y 28 días). 3. Las personas que no han completado el esquema de vacunación en exposiciones anteriores, independiente del tiempo que haya transcurrido entre esa exposición y la exposición actual deben recibir el esquema completo. VERORAB Composición: Por dosis vacunante: Liofilizado: Vacuna Antirrábica Liofilizada (cepa Wistar, Rabies, PM/W1, 38-1503-3M) producida sobre línea celular VERO, inactivada y purificada, 1 dosis vacunal con un poder protector 2,5 U.I. antes y después del calentamiento durante 1 mes a 37º C. Excipientes: Maltosa c.s.p. 1 dosis vacunal; Albúmina Humana c.s.p. 1 dosis vacunante. Solvente: Cloruro de Sodio 2 mg; Agua para Preparaciones Inyectables c.s.p. 0,5 ml. Acción Terapéutica: Inmunización antirrábica. Indicaciones: Prevención de la rabia en los sujetos expuestos a riesgo de contaminación. Esta vacunación se recomienda particularmente para las especialidades profesionales expuestas a contaminaciones frecuentes: veterinarios (incluyendo los estudiantes), personal técnico asistente de veterinarios, personal de laboratorio que manipula material contaminado con virus rabia, personal de los mataderos, taxidermistas, cuidadores de animales, agricultores, guardias de caza, cazadores y guardabosques en las zonas de endemia, también los naturalistas, los viajeros hacia zonas de endemia de África, América del Sur y Asia. Tratamientos después de la contaminación con el virus de la rabia comprobada o posible. La vacunación debe comenzarse al menor riesgo de infección por el virus de la rabia. Tratamiento de los sujetos mordidos por animales rabiosos o sospechosos de estarlo. Tratamiento de los sujetos en contacto. Posología: Estrictamente por vía subcutánea o I.M., de preferencia en la región deltoidea. Reconstituir el liofilizado con el solvente acompañante. La vacuna reconstituida es una solución límpida, homogénea, sin ninguna partícula en suspensión. Vacunación preventiva: en los sujetos no vacunados contra la rabia, el tratamiento consiste en 2 inyecciones los días D0 y D28 seguidos de un refuerzo 1 año más tarde y de refuerzos ulteriores cada 3 años. En los países que observan las recomendaciones de la OMS, el esquema propuesto es de tres inyecciones de vacuna antirrábica de una actividad por lo menos igual a 2,5 U.I. los días D0, D7 y D28, con un refuerzo 1 año más tarde y luego cada 3 años (una variación en algunos días no es importante). Vacunación preventiva: primera administración: 2 inyecciones los días D0 y D28; primer refuerzo: 1 año después; refuerzos posteriores: cada 3 años. Vacunación según recomendaciones OMS: primera: 3 inyecciones los días D0, D7 y D28; primer refuerzo: 1 año después; refuerzos posteriores: cada 3 años. Vacunación post-exposición: en las personas no vacunadas contra la rabia, el tratamiento consiste en cinco inyecciones de 1 dosis por vía subcutánea o I.M. los días D0-D3-D7-D14-D30, seguidos de una inyección al D90 después del contacto con el animal rabioso o sospechoso de estarlo. En las personas anteriormente inmunizadas por una vacunación preventiva completa: antes de un año una inyección de refuerzo de 1 dosis por vía subcutánea o I.M. el día D0; después de más de 1 año: 3 inyecciones de refuerzo de dosis por vía subcutánea o I.M. los días D0-D3-D7. Según el grado y la gravedad del riesgo de infección, en los casos de mordeduras severas, es necesario agregar el día D0 20 U.I./kg de peso, de inmunoglobulina antirrábica específica de origen humano 40 U.I. por kg de suero antirrábico purificado de origen animal. Conservación: Entre 2º C y 8º C. Presentaciones: Envase conteniendo 1 frasco con 1 dosis de vacuna y 1 jeringa con solvente. Otras vacunas antirrábicas comerciales: ANTIRRABIC NOVA-LITTON Reg. SAGARPA B-0073-008 Vacuna liofilizada de virus vivo modificado conteniendo la cepa Mexicana V319 Acatlán. Recomendada para perros y gatos. Aplicar 2 ml. Intramuscularmente a perros y gatos sanos de dos meses de edad en adelante. Es recomendable la vacunación anual. Conservar en refrigeración, no congelar. ANTIRRÁBICA BIO-ZOO. Reg. SAGARPA B-0104-001. Vacuna liofilizada preparada en cultivos celulares con la cepa de virus rábico SAD HP de virus vivo modificado para inmunizar a perros y gatos sanos contra la rabia. Aplicar solo por vía intramuscular 1 mL en perros de 2 meses en adelante y revacunación anual. Recomendaciones habituales. DEFENSOR 1 PFIZER Reg. SAGARPA B-0001-013. Vacuna contra la rabia de virus inactivado cepa PV-Paris ( Pasteur). Está indicado para la vacunación de perros y gatos sanos a aprtir de los 3 meses de edad la revacunación una dosis al año. Aplicar 1 mL por vía subcutánea, los perros pueden ser vacunados por vía intramuscular. INRAB 3 MERIAL Reg. SAGARPA B-3596-016. Vacuna de virus rábico inactivado cepa PV-11 (Pasteur) con un mínimo de 2.5 de unidades inmunizantes por dosis de 1 mL. Contiene hidróxido de aluminio como coadyuvante. Aplicar 1 mL por vía subcutánea, los perros pueden ser vacunados por vía intramuscular. INMUNORAB MAVER Reg. SAGARPA B-0789-031. Vacuna antirrábica inactivada cepa Pasteur para la inmunización de perros y gatos sanos a partir de los 3 meses de edad y revacunación anual. Aplicar 1 mL por animal. Tomar las precauciones habituales de manejo. NOVIBAC RABIA INTERVET Reg. SAGARPA B-0273-047. Contiene la cepa clonada Pasteur RIVM/PTA inactivada con betapropiolactona y como adyuvante el fosfato de aluminio. Para uso en perros y gatos sanos aplicando 1 mL por vía subcutánea o intramuscular. Consérvese en refrigeración y no congelar. NOVIBAC RL INTERVET Reg. SAGARPA B-0273-130. Contiene la cepa clonada Pasteur RIVM/PTA inactivada con betapropiolactona y como adyuvante el fosfato de aluminio además contiene Leptospira interrogans serotipos canicola e icterohaemorragiae para uso en perros aplicando 1 mL por vía intramuscular o subcutánea. RABIGEN VIRBAC Reg. SAGARPA B-0042-007. Vacuna antirrábica inactivada cepa Pasteur para la inmunización contra la rabia en perros y gatos contiene al menos dos unidades inmunizantes por dosis administrada en forma subcutánea o intramuscular el total del volumne del vial que equivale a 1 mL. Guardar en refrigeración no congelar. RABIMUNE HOLLAND Reg. SAGARPA B-4196-001. Esta vacuna es una suspensión de virus rábico inactivado cepa Pasteur (CVS-11), producida en cultivos celulares, adicionada de adyuvante y conservadores. Para inmunizar perros y gatos contra la rabia aplicando 1 mL por vía intramuscular, agítese antes de usar, consérvese en refrigeración. No se congele. RABIPET BIOZOO. Reg. SAGARPA B-0104-088. Suspensión de virus rábico inactivado cepa PV propagada en cultivos celulares BHK-21 clona 13 S inactivada con betapropiolactona y adsorbida en gel de hidróxido de aluminio. Para inmunización activa de perros y gatos. Aplicar por vía subcutánea o intramuscular 1 mL. A partir de los 3 meses de edad revacunando cada año durante la vida de la mascota. RABISAN (CEPA ERA) SANFER Reg. SAGARPA B-0132-001. Vacuna liofilizada conteniendo virus rábico cepa Era, modificado en cultivos celulares. Para prevenir la rabia en perros y gatos sanos de todas las edades. Reconstituir la vacuna liofilizada con 1 o 2 mL de su diluyente estéril y administrar por vía intramuscular a partir del mes de edad a criterio del médico veterinario. Revacunar anualmente. Conservar en refrigeración. RABI-VAC GOTIE Reg. SAGARPA B-0924-007. Suspensión de virus rábico inactivado cepa PV propagada en cultivos celulares BHK-21 clona 13 S inactivada con betapropiolactona y adsorbida en gel de hidróxido de aluminio. Para inmunización activa de perros y gatos. Aplicar por vía subcutánea o intramuscular 1 mL. A partir de los 3 meses de edad revacunando cada año durante la vida de la mascota. Vacuna RABORAL Es una vacuna antirrábica de última generación, recombinante. En su preparación se eliminó el gen TK del virus vaccinia y en su lugar se insertó el gen que codifica para la glicoproteína G del virus rábico. Esta vacuna se ha utilizado en campañas de vacunación antirrábica en animales de vida silvestre, mediante cebos. Vacuna RABORAL V-RG y la vacuna genética SPBNGA-S se han utilizado para vacunar mapaches (Procyon lotor) por vía oral. Estrategias para la prevención de la rabia. Constituyen las medidas que puedan dirigirse a los seres humanos o contra los vectores. El uso de modernas vacunas contra la rabia ha reducido drásticamente la tendencia de rabia humana al utilizar la profilaxis post-exposición (PEP). Mientras que las vacunas de cultivos celulares son, sin duda, las vacunas de elección actual, se debe reconocer que actualmente son inaccesibles para uan parte importante del mundo. Si las vacunas fueran entregadas en dosis más pequeñas por vía intradèrmica y patrocinada por el gobierno se aumentaría dramáticamente PEP, como se hizo en Tailandia, por ejemplo, donde la incidencia de rabia humana se redujo en un 80% en 15 años (WHO, 2002), muchos más países también serían capaces de reducir el número de casos de rabia humana. El uso de las vacunas antirrábicas de tejido nervioso debe ser eliminado en todo el mundo lo más pronto posible por el riesgo inaceptable de enfermedades neurológicas como complicaciones. El reto consiste en sustituir estas vacunas en forma más barata con el uso de vacunas preparadas en cultivos celulares. La producción mundial de inmunoglobulina antirrábica humana (HRIG) e inmunoglobulina antirrábica equina (ERIG) para la administración en combinación con la vacuna está limitada por factores económicos. Como reemplazo de inmunoglobulina antirrábica humana y equina se utiliza un anticuerpo monoclonal (Mab) o un cóctel de dos o más anticuerpos monoclonales contra la glicoproteína viral (G) que neutraliza al virus. La OMS recomienda la vacunación de 70% de la población canina para prevenir la rabia en seres humanos. Durante la infección, el virus de la rabia es intraneuronal y los antígenos pueden estar ocultos para la detección inmunológica. Usualmente no se detecta respuesta de anticuerpos en humanos infectados antes de la segunda semana de enfermedad. Las modernas VCCs inducen una alta y rápida respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus (ASN), frente a la proteína G. La inmunidad mediada por células puede también jugar un papel en la protección frente a la infección. Con las vacunas de la rabia, no son posibles los ensayos o estudios de cohortes que incluyan grupos no tratados para la comparación; además, la información sobre eficacia de la vacuna se ha basado en la experiencia de campo de la profilaxis postexposición en humanos expuestos a perros con rabia confirmada por laboratorio. Se puede hacer una evaluación indirecta de la eficacia de la vacuna a través de estudios de inmunogenidad, comparando los títulos de ASN inducidos por el test de la vacuna con aquellos inducidos en el mismo estudio por una vacuna de referencia de conocida eficacia protectora. También se han utilizado modelos animales para este fin. Aunque no se puede establecer en humanos una concentración protectora de ASN, se usa como indicador de protección un nivel mínimo de 0,5 UI/ML. En vacunados sanos, este nivel debería alcanzarse alrededor del día 14 después del régimen de inmunización postexposición, con o sin administración simultánea de IGR, indistintamente de la edad. Grupo de expertos de la OMS sobre inmunización y vacunas. WER Nº 49/50, 2007, 82 (425- 436). The efficacy of conventional rabies vaccines for humans and animals and antirabies immunoglobulin (RIG) used in pre-exposure prophylaxis (PEP) and post-exposure treatment (PET) for humans for any new lyssaviruses as well as members of the rabies-related viruses of genotypes 2–7 is a particular concern. It is possible that the efficacy of current commercially produced antirabies biologicals can change because of their inability to recognize virus-neutralizing and immunoreactive T cell epitopes on the viral antigens due to mutations arising in the gene sequences of the rabies-related virus variants. The issue that protein structural differences in rabies virus variants might render current commercially produced rabies biologicals less effective in their function, as they may not provide the cross-protection expected of them in PEP and PET, raises fundamental questions that require clear and decisive investigations using appropriate animal models. This important issue is addressed in detail in this special issue (Hanlon et al., 2005). Ideally, rabies antigen-subunit and DNA recombinantsubunit vaccines that can be given orally and induce protective immunity after a single dose would provide alternatives to currently licensed rabies vaccines that are based on whole, either live-attenuated or inactivated, virus. The parameters of the immune system that account for protection against rabies virus, including the protective roles of CD4 and CD8 lymphocytes, and of antibodies and B lymphocytes are well defined (Lafon, 2002). The rabies viral glycoprotein subunit, because of its ability to induce a large number of conformational and linear epitope-specific virus-neutralizing antibodies directed against the surface glycoprotein on the virus, has been selected to mediate protection in most novel rabies vaccines. Recombinant virus-based andDNA-based vaccines have been developed as a rather simple, yet versatile approach to the induction of immune responses when injected subcutaneously into the host or administered orally (per os or intranasally) compared with conventional vaccines. All such vaccines that are designed to induce virus-neutralizing antibodies contain the rabies virus glycoprotein gene, which is expressed in the immunized host. Initial interest in the potential of replication-defective, E1-deleted adenoviral vectors derived from human adenovirus serotypes, such as AdHu5 virus, that express the rabies virus glycoprotein to induce high titers of virus-neutralizing antibodies in animals and protect them against rabies virus challenge focused on rodents and dogs (reviewed by Ertl, 2005). But these same vectors, whether administered to the host by injection or an oral route, were less likely to be as effective in humans due to previous exposure to the human adenovirus serotypes. Consequently, a closely related replication-defective, E1-deleted adenovirus derived from chimpanzee was developed and investigated (Ertl, 2005). The merits of E1-deleted adenoviral vectors based on the chimpanzee adenovirus, AdC68, and the potential to circumvent the problems associated with similarly designed vectors based on the AdHu5 virus might also reduce the need for RIG, which is currently in limited production and highly restricted in PET for humans. Also, recent advances in plant bioengineering technology should make it possible to capitalize on the enormous potential of agricultural biopharming resources for production of safe and inexpensive recombinant monoclonal antibodies as an alternative to mammalian-derived RIG for rabies PEP and PET. Mass production of antirabies monoclonal antibodies in plants might help to overcome the worldwide shortage and high cost of prophylactic antibodies now produced in humans or horses for the RIG that is so urgently needed in rabies PET for animal and human disease therapy (Ko and Koprowski, 2005). Persistence of multiple variants of rabies virus in wildlife animal reservoirs presents a continuing challenge to those dealing with medical, veterinary and wildlife management. In 1995, the first oral rabies vaccine, a recombinant vaccinia virus containing the rabies glycoprotein gene (V-RG), was approved in the United States to control the spread of rabies in raccoons, particularly in the northeastern States. While VRG may be effective in other reservoir species, e.g. foxes and coyotes, some species, e.g., skunks do not immunize well with the V-RG vaccine given orally. In today’s world in which rabies management in wild Chiroptera and Carnivora is continually being evaluated, optimization of oral vaccination strategies, which includes developing new vaccines and setting new priorities in surveillance programs for them to succeed, is a priority in itself. The goals for any new rabies vaccine are to make them safe and genetically stable in targeted host species after oral immunization, produce longlasting immunity with a single dose in a variety of reservoir species and be cost effective for use in both the developing and developed world (Dietzschold et al., 2003; Rupprecht et al., 2005).With the technology of reverse genetics it has been possible to engineer both replication-competent (Morimoto et al., 2001; Rupprecht et al., 2005) and live replicationincompetent (Morimoto et al., 2005), non-pathogenic rabies vaccines that confer protective immunity and are cost effective in large scale for oral immunization programs. Such genetically engineered rabies vaccines offer new prospects for rabies oral vaccines to control the spread of rabies in wildlife species. Perhaps the most daunting of all species to immunize with an oral vaccine approach is the vampire bat (Desmodus rotundus). Yet, results of one investigative team’s attempt to administer the V-RG vaccine on the backs of bats and allow them to indirectly protect other bats are encouraging (Almeida et al., 2005). The strategies that are developed for the deployment of oral rabies vaccines that rely on the rabies virus glycoprotein to induce the production of antirabies virus-neutralizing antibodies in targeted wildlife, together with optimal baits for their delivery, are absolutely critical for wildlife management professionals to achieve elimination of enzootic rabies. Just as important and critical for these strategies to be successful will be their reliance on coordinated collaboration and cooperative surveillance programs within and between countries in the Americas. In this issue, several priorities are identified that must be addressed for these programs to succeed (Slate et al., 2005). At the same time, surveillance programs must make use of modern sensitive and specific laboratory-based diagnostic methods if they are to be deemed adequate. This is demonstrated in the need to standardize rabies virus diagnostic procedures and evaluate and regulate reagent quality and formulation to meet the highest possible standards of sensitivity and accuracy (Rudd et al., 2005). This special issue focuses on the epidemiology of rabies in the domestic dog and the wild Chiroptera and Carnivora species in the Americas during the past decade and more. It highlights the essential issues that will continue to have an impact on effective methods to limit the spread of rabies and possibly eliminate rabies in wildlife reservoirs, species by species, including the establishment of coordinated surveillance programs and a need for standardized rabies virus diagnostic procedures. An understanding of the pathogenesis of rabies and rabies-related viruses can play an integral part in the development of new live attenuated rabies virus vaccines with an impaired neuronal transport capability. Using the technology of reverse genetics, it is possible to produce recombinant rabies viruses with selected structural changes in the viral proteins, such as deletions and mutations, that knock out putative functional sites and determine the functional importance of these sites in comparative viral pathogenesis studies (Rasalingam et al., 2005). This special issue also updates the status on the development of new vaccines and oral vaccination programs, and highlights the challenges facing these strategic aspects of rabies control. “Rabies in the Americas” is reviewed annually in an international conference. Preface / Virus Research 111 (2005) 1–4 3 Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 52(5):231-235, September-October, 2010 PATHOGENICITY OF DIFFERENT RABIES VIRUS ISOLATES AND PROTECTION TEST IN VACCINATED MICE Elenice M.S. CUNHA(1), Alessandra F.C. NASSAR(1), Maria do Carmo C.S.H. LARA(1), Eliana C.M. VILLALOBOS(1), Go SATO(2), Yuki KOBAYASHI(2), Youko SHOJI(2), Takuya ITOU(2), Takeo SAKAI(2) & Fumio H. ITO(3) SUMMARY This study was aimed to evaluate and compare the pathogenicity of rabies virus isolated from bats and dogs, and to verify the efficacy of a commercial rabies vaccine against these isolates. For evaluation of pathogenicity, mice were inoculated by the intramuscular route (IM) with 500MICLD50/0.03mL of the viruses. The cross-protection test was performed by vaccinating groups of mice by the subcutaneous route and challenged through the intracerebral (IC) route. Isolates were fully pathogenic when inoculated by the IC route. When inoculated intramuscularly, the pathogenicity observed showed different death rates: 60.0% for the Desmodus rotundus isolate; 50.0% for dog and Nyctinomops laticaudatus isolates; 40.0% for Artibeus lituratus isolate; 9.5% Molossus molossus isolate; and 5.2% for the Eptesicus furinalis isolate. Mice receiving two doses of the vaccine and challenged by the IC route with the isolates were fully protected. Mice receiving only one dose of vaccine were partially protected against the dog isolate. The isolates from bats were pathogenic by the IC route in mice. However, when inoculated through the intramuscular route, the same isolates were found with different degrees of pathogenicity. The results of this work suggest that a commercial vaccine protects mice from infection with bat rabies virus isolates, in addition to a canine rabies virus isolate. (1) Laboratório de Raiva e Encefalites Virais, Instituto Biológico de São Paulo. Av. Conselheiro Rodrigues Alves 1252, 04014-002 São Paulo, SP, Brasil. Tel.: 55 11 5087 1779. E-mail: cunha@biologico.sp.gov.br (2) College of Bioresource Sciences, Nihon University, Fujisawa, Kanagawa, 252-8510 Japan. (3) Departamento de Medicina Veterinária Preventiva e Saúde Animal, FMVZ-USP, São Paulo, SP, Brasil. Correspondence to: Elenice M.S. Cunha, Lab. Raiva e Encefalites, Instituto Biológico de S. Paulo, Av. Cons. Rodrigues Alves 1252, 04014-002 Sao Paulo, SP, Brasil. E-mail: cunha@biologico.sp.gov.br

ACTUALIZACIÓN SOBRE INFLUENZA EQUINA Patricio Berríos E. 2012

ACTUALIZACIÓN SOBRE INFLUENZA EQUINA. ÚLTIMOS CASOS EN CHILE Y EN EL MUNDO Charla dicatada en el II Congreso Nacional Estudiantil de Actualización en Medicina veterinaria. Chillán 29 de septiembre 2012 Patricio Berríos Etchegaray Médico Veterinario, Ph. D pbetch19gmail.com Introducción Influenza equina (IE) es una enfermedad infectocontagiosa que afecta las vías respiratorias superiores de los equinos y se caracteriza por ser de aparición repentina y epizoótica. La IE es muy contagiosa, se transmite vía aerógena por aerosoles en toses y estornudos. El período de incubación es corto entre 2 y 4 días. El agente etiológico el virus de la IE presenta dos subtipos: a/equi/1/Praga 56 (H7 N7) y a/equi/2/Miami 63 (H3 N8) que no tienen reacción antigénica cruzada. El subtipo H7 N7 no se ha detectado en el mundo desde 1980. El subtipo H3 N8 presenta actualmente dos linajes, uno europeo (euroasiático) y el otro americano (Kentucky), con cinco clades. El sublinaje Florida presenta dos clades 1 y 2 (Myers y Wilson, 2006). En la IE se aprecia abundante rinitis, lacrimación, alza térmica (entre 39 y 41º C), decaimiento, inapetencia y tos seca. La mucosa respiratoria se presenta congestiva con faringitis, laringitis y traqueitis. La recuperación ocurre entre 7 y 10 días. Para su diagnóstico se utilizan muestras nasofaríngea profunda, tomadas en la fase febril de la enfermedad. El aislamiento viral se realiza por inoculación en huevos embrionados de gallina, vía saco alantoídeo. Se recolecta líquido alantoídeo y se verifica hemoaglutinación con eritrocitos. Para la tipificación viral se utilizan sueros patrones mediante la prueba de inhibición de la hemoaglutinación. En el caso de no poder aislar el virus se procede a utilizar el método de seroconversión o alza diagnóstica (Daly et al, 2010). Las vacunas anti influenza equina se preparan en huevos embrionados y se inactivan con formalina. Su respuesta es rápida y dura un par de meses con títulos de anticuerpos protectivos. La vacuna preparada en Chile es bivalente y utiliza virus chilenos. Otros tipos de vacunas de segunda generación corresponden a una vacuna ts que se aplica por vía intranasal, y la subunitaria que se prepara con subunidades del virus (Ha y Na). Según Wilson et al. : En potrillos aplicar 1ª dosis entre los 3 y 6 meses de edad; una 2ª dosis entre 4 y 7 meses de edad; una 3ª dosis entre los 5 y 8 meses de edad. Repetir a intervalos de 3 meses. En yeguas: aplicar la vacuna en base anual con una dosis de refuerzo 4 a 6 semanas antes del parto. La influenza equina en América El subtipo H3 N8 se ha reportado en América, con una presentación cíclica y en verdaderas ondas epizoóticas continentales: -1963 USA, Canadá, Brasil, Uruguay y probablemente Chile - 1966 México - 1969 Brasil - 1981 USA (Kentucky) - 1985 USA (Miami), Brasil, Uruguay, Argentina y Chile. - 1991 Colombia - 1992 Chile - 1993 Argentina - 2001 Brasil - 2006 Chile - 2007 USA - 2012 Chile, Uruguay y Argentina. Influenza equina en Chile En chile se han reportado seis grandes brotes de IE concomitantes con pandemias en USA y Argentina 1. 1963 (Junio): Santiago y Concepción. H3 N8? 2. 1977 (Enero): La Serena a Puerto Montt. H7 N7 3. 1985 (Diciembre): Santiago a Linares. H3 N8 4. 1992 (Enero): Quillota, Viña, Santiago. H3 N8 5. 2006 (Junio): Quillota, RM, Linares, Araucanía … H3N8 6. 2012 (Enero): Los Andes, hasta Chiloé H3 N8 - Brote de influenza equina 1963 (Fuchslocher et al, 1963) Se presentó en forma brusca en Santiago en junio de 1963, y duró un mes. A Concepción llegó a fines de junio posiblemente en dos caballos procedentes de Santiago, y afectando a 300 de los 400 caballos del Club Hípico. Los síntomas fueron: hipertermia, conjuntiva inyectada y epífora; exudado nasal bilateral y tos seca. La enfermedad se presentó en animales de trabajo y en FS de Carrera. No se aisló el virus actuante. Según Fuchslocher, en 1957 se había presentado un cuadro similar al de influenza equina y él recordaba que en 1936 había ocurrido una enfermedad similar (Berríos y Celedón, 1992). - Brote de influenza equina 1977 (Casanova et al, 1977; Muñoz et al, 1977) El virus, tipificado como H7N7 llegó desde Argentina a fines de enero de 1977, extendiéndose hasta La Serena y Puerto Montt, incluyendo Chiloé continental, Coyhaique y Aysén. Este brote fue calificado como de inusitada intensidad causando cuantiosa pérdidas económicas debido a los programas de carreras no realizados. Estimándose una pérdida de $11.830.000 en cinco instituciones hípicas. Cabe señalar que en 8.283 animales encuestados sólo el 8,7% estaba vacunado. Entre 88 y 100% de los animales no vacunados presentaron síntomas clínicos de la enfermedad. - Brote de influenza equina 1985 (Berríos et al, 1986). Se inició en diciembre de 1985, extendiéndose desde Santiago hasta Rancagua, Talca y Linares. La tasa de ataque fue muy alta y con baja letalidad. Sin embargo, se consideró que los síntomas clínicos fueron más severos que en el brote de 1977. El virus actuante fue tipificado como H3 N8 lo que se confirmó por seroconversión. Circunstancialmente se detectaron títulos de anticuerpos contra el H7 N7 en animales no vacunados. Posiblemente el virus ingresó a Chile desde Argentina (Fain Binda, 1990). - Brote de influenza equina 2006 (Muller et al, 2006; Méndez et al, 2006). La enfermedad se presentó en junio y julio en San Bernardo, Quillota, Linares y región de la Araucanía. Virus actuante fue tipificado como H3 N8 (A/eq/Lonquen/06). IE típica con algunos muertos… afectó a animales vacunados y no vacunados (Enrique Pinto: Comunicación personal). En este brote quedó sin aclaración el origen del virus a Chile ¿Cómo llegó el virus al país? - Brote de Influenza equina 2012. Se inició en Los Andes con dos casos de enfermedad respiratoria; el virus causante fue tipificado como H3 N8 y denominado cepa Chicureo (María O. Celedón: Comunicación personal). En este brote los casos se extendieron hasta Chiloé. Influenza equina. Un posible caso en humanos en Chile Un posible caso de transmisión de influenza equina desde caballos al hombre fue descrito en 1973. Durante el desarrollo de su tesis, el estudiante investigador sufrió un fuerte estado gripal con fiebre de 40º C, rinitis, tos, disnea, aumento del volumen de los ganglios submaxilares, con dolor y dificultad en la deglución. El cuadro gripal le duró 5 días y 14 días después se tomó una muestra de sangre. En la prueba de IHA el título obtenido fue de 2.560. En esta prueba se utilizó como antígeno el virus aislado de los caballos enfermos, supuestamente un virus de la IE, el que no fue tipificado. Por esta razón sólo se puede suponer que pudo haber sido el subtipo equino 2 (H3N8) o el subtipo humano H3N2 presente en Sudamérica y en Chile. Otras posibles virosis equinas son fácilmente descartables por la etiología, sintomatología, edad de los animales afectados, propiedades del virus actuante como la capacidad de hemoaglutinación y edad de los afectados. Finalmente, cabe señalar que no existen antecedentes ciertos sobre la presentación de IE en seres humanos en el mundo (Berríos, 2005) Influenza equina 1872 En Markham, Ontario se reportó un brote panzoótico de enfermedad respiratoria equina en septiembre de 1872. Brote que se extendió a USA, México y Nicaragua afectando a mulas, caballos y jacks (Judson, 1873). La panzootia fue explosiva pero se extinguió rápidamente, para reaparecer en 1880 y 1881, 1900 y 1901, 1915 y 1916. La gripe equina en el continente norteamericano causó estragos en el sistema productivo norteamericano en que la mayor parte del comercio y transporte urbano utilizaba la fuerza de las mulas, además que los tranvías de las grandes urbes se paralizaron como ocurrió en Nueva York. Se ha sugerido que esta panzootia fue una causa más de cuantas se confabularon para que se produjera la primera gran depresión global de la economía en septiembre de 1873 (Judson, 1873) Virus influenza equina H3 N8 en perros Se describe este tipo de virus influenza equino en perros Greyhounds de Florida, USA, 2004 (Crawford et al, 2005). Actualmente la enfermedad se ha descrito en 35 estados de USA. La vacuna, elaborada a partir de virus inactivados, ha demostrado reducir la incidencia y la gravedad de las lesiones pulmonares, así como la duración de la tos y la diseminación del virus. Esta vacuna tiene una licencia condicional. En 2005 se describe la transmisión interespecies del virus IE desde caballos infectados experimentalmente a perros mantenidos en estrecho contacto (Yamanaka et al., 2009) No hay pruebas de que las personas pueden contagiarse con el virus H3 N8 de los perros. Pero sí se ha descrito perros con el virus humano H1 N1. Incluso en Corea 2007 se reporta H3 N2 en perros. Últimos botes de IE en el mundo Los últimos brotes de IE se han descrito en SudÁfrica 2003 ,USA 2007, Japón 2007, China 2008, Mongolia 2008, Egipto 2008, India 2009. Todos ellos causado por el virus H3 N8 sublinaje Florida clade 1 y 2 (Bryant et al, 2011). Último gran brote de influenza equina en el continente australiano en 2007 Australia fue siempre un continente libre de IE hasta 2007, fecha en que apareció el brote de IE afectando a 10. 651 establecimientos hípicos con 76.000 caballos infectados (Watson, J. et al., 2011). Se describe la triada de signos y síntomas: fiebre, tos y exudado nasal. En términos generales se observó una cierta variabilidad en la presentación clínica de los animales infectado, siendo más grave en yeguas preñadas (Gilkerson, 2011). La curva epidémica indica un 100% de incidencia en 9 días, con una alta contagiosidad propia de animales no vacunados y sin experiencia con IE (Morton, Dups y Qwyer, 2011). Los costos del brote de IE en Australia alcanzaron un millón de dólares australianos. Luego de estrictas medidas sanitarias el continente australiano es considerado actualmente como libre de la enfermedad. Vacunas contra la influenza equina Las vacunas utilizadas en la prevención de la IE son inactivadas, preparadas con virus vivo atenuado, y mediante recombinación genética. En términos generales estas vacunas confieren una rápida respuesta inmune, pero, los títulos de anticuerpos específicos declinan a los 3 meses, de ahí la recomendación de vacunar 2 o 3 veces al año. En Chile se han realizado al menos cuatro trabajos que investigaron la respuesta inmune en caballos vacunados contra la IE. En 1978 se estudió una vacuna nacional preparada con el virus A/equi/1 Santiago, Chile/77. En cobayos inmunizados con esta vacuna, se encontraron títulos de anticuerpos inhibidores de la hemoaglutinación (IHA) entre 128 y 256. En caballos inmunizados 15 días antes se detectaron títulos de anticuerpos IHA entre 32 y 1024, a los 30 días promedios entre 64 y 512, para descender, a los 50 días de la vacunación, a valores entre 16 y 512. En 1979, 24 equinos se inmunizaron con vacuna cuádruple, encontrándose a los 14 días post vacunación, títulos IHA entre 40 y 320, valores que descendieron a los 28 días a 20 y 160. La respuesta inmune post vacunación después de una segunda y tercera aplicación entregó resultados semejantes aunque más bajos (Berríos y Celedón, 1992). En 1990 se estudió la respuesta serológica frente a una vacuna bivalente que contiene las cepas del virus IE nacionales, encontrándose títulos IHA entre 143 y 490 a las dos semanas de la vacunación, títulos que fueron bajando llegando a valores de 75 y 243 en la semana 39 de la experiencia. Recientemente en 2011, se realizó un estudio en 10 caballos inmunizados con una vacuna nacional y otros 10 con una extranjera, detectándose una baja respuesta serológica con títulos IHA entre 8 y 32, después de 3 meses de la aplicación (Jiménez, 2010). En Croacia (2004) se presentó un cuadro de IE que afectó a animales vacunados y no vacunados, explicándose la falla vacunal debido a cambios antigénicos menores y acumulativos en la cepa de campo actuante (Barbic et al, 2009; Kannegieter, 2011). Según Bryant et al (2011) se deben incluir en las actuales vacunas contra la IE los clades 1 y 2 del linaje Florida. Por otra parte se acepta que las vacunas recombinantes (utiliza el poxvirus del canario como vector) son mejores que las inactivadas induciendo una respuesta inmune más rápida y acortando el período de excreción del virus a 14 días (Garner et al, 2011). Algunos autores recomiendan no incluir el subtipo H7N7 en las vacunas anti IE. Bibliografía Barnic, L., J. Madic, N. Turk, J. Daly. 2009. Vaccine failure caused an outbreak of equine influenza in Croatia. Vet. Micro 133: 164 – 171. Berríos, P., M. O. Celedón. 1992. Influenza equina en Chile (1963 – 1992). Av. Cs. Vet. 7(1): 9 – 26. Berríos, P. 2005. Influenza equina en Chile (1963 – 1992). Un posible caso en un ser humano. Rev. Chil. Infect. 22(1): 33 – 36. Bryant N. A. et al. 2011. Isolation and characterisation of equine influenza viruses (H3 N8) from Europe and North America from 2008 to 2009. Vet. Micro. 147: 19 – 27. Crawford et al. 2005. Transmission of equine influenza virus to dogs. Science 310: 482 – 485. Daly, J. et al. 2010. A review of an unpredictable virus. Vet. J. 189: 7 -14. Garner, M. G., et al 2011. Evaluation the effectiveness of early vaccination in the control or eradication of equine influenza- A modeling approach. Preven. Vet. Med. 99: 15 -27 Gilkerson, J. R. 2011. Equine influenza in Australia: a clinical overview. Aust. Vet. J. 89 (Suppl 1): 11 – 31. Judson A. 1873. History and course of the epizootic among horses upon the North American continent in 1872–1873. Public Health Pap Rep [American Public Health Association]. 1:88–109. Méndez, P.,A. García, V. Moreno, C. Mathieu. 2006. Brote de influenza equina 2006. Bol. Of Vet. SAG Chile Nº 7 Morton, J. M., J. N. Dups, N. D. Anthony, J. F. Dwyer. 2011. Epidemic curve and hazard function for occurrence of clinical equine influenza in a closed population of horse at a 3 days event in Southern Queensland, Australia. Aust. Vet. J. 89 (Suppl 1): 86 -88. Muller, I., B. Jaureguiberry, P. Valenzuela. 2005. Isolation, sequencing and philogenetic analysis of the haemagglutin, neuroaminidase and nucleoprotein genes of the chilean equine influenza virus subtype H7 N7 and H3 N8. Biol. Res 38: 55 – 67. Muller, I., E. Pinto, M. Santibañez, M.O Celedon, P. Valenzuela. 2009. Isolation and characterization of the equine influenza virus causing outbreak in Chile. Vet. Micro 137: 172 – 177. Myers, C., D. Wilson. 2006. Equine influenza virus. Clin Tech. Equine Pract. 5: 187 – 196. Watson, J., et al. 2011. Isolation and characterization of an H3 N8 equine influenza virus in Australia. Austr. Vet. J. 89 (Suppl 1) 35 – 37. Wilson, W. et al. 1995. Guidelines for vaccination of horses. J. Am. Vet. Med. Assoc. 207 (4): 426 – 431. Yamanaka, T. et al. 2009. Interespecies transmission of equine influenza virus (H3 N8) to dogs by close contact with experimentally infected horses. Vet. Micro 139: 351 - 355

WILDLIFE AND EMERGING INFECTIOUS DISEASES Carol de Jong et al. 2011

WILDLIFE AND EMERGING INFECTIOUS DISEASES Carol de Jong a, Hume Field a, Scott H. Newman b and Jonathan H. Epstein c In: INVESTIGATING THE ROLE OF BATS IN EMERGING ZOONOSES FAO 2011 Although the current focus on emerging diseases in scientific literature and the popular press might suggest otherwise, novel diseases have occurred throughout history. By definition, every newly identified disease is novel. Today’s endemic disease was yesterday’s novel disease. This observation is not meant to invoke any complacency regarding the inevitability of disease emergence, nor to downplay the need for surveillance or discount the challenges associated with investigating and managing the outbreak of new diseases. Rather, it offers a window into the lessons of history. Emerging infectious diseases (EIDs) are defined as infections that have newly appeared in a population or have existed previously but are rapidly increasing in incidence or geographic range (Morens, Folkers and Fauci, 2004). Emerging infections have been a familiar threat since ancient times, with pandemics of cholera, influenza, smallpox and measles causing the deaths of millions of people worldwide. Since the 1940s, the incidence of EIDs has risen significantly and more than 300 infectious diseases have emerged (Jones et al., 2008), most of which are viruses (Taylor, Latham and Woolhouse, 2001). More than 60 percent of EIDs are of zoonotic origin (Jones et al., 2008), and in the last decade of the twentieth century zoonotic EIDs constituted 52 percent of all EID events (Taylor, Latham and Woolhouse, 2001). Of all EIDs, zoonoses from wildlife represent the most significant, growing threat to global health. Among the zoonotic EIDs to emerge since the 1940s, the majority of EID events have originated in wildlife (71.8 percent) and their incidence has continued to increase (Jones et al., 2008). Emerging zoonotic pathogens have been identified in ungulates, carnivores, rodents, primates, bats and other mammal and non-mammal species (Woolhouse and Gowtage-Sequeria, 2005). The best known EID of modern times, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), emerged from non-human primates around the early twentieth century (Worobey et al., 2008). AIDS, which is caused by infection with one of two types of the human immunodeficiency virus (HIV), now threatens to surpass the Black Death of the fourteenth century and the 1918 to 1920 influenza pandemic, each of which killed 50 million people (Morens, Folkers and Fauci, 2004). Other recently emerged diseases, including Ebola virus, hantavirus, Nipah virus, West Nile virus, severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus and highly pathogenic avian influenza (HPAI) virus, are examples of emerged or emerging zoonoses that have had (or threaten to have) a significant impact on human health. a The State of Queensland, Department of Employment, Economic Development and Innovation (2011) b Food and Agriculture Organization of the United Nations c EcoHealth Alliance 2 Investigating the role of bats in emerging zoonoses Understanding the factors that lead to pathogens jumping species or to increased contact among wildlife, livestock and humans is critical to understanding how diseases emerge from wildlife. DRIVERS OF EMERGENCE Wildlife populations constitute a large and often unknown reservoir of infectious agents (Chomel, Belotto and Meslin, 2007), playing a key role in emergence by providing a “zoonotic pool” from which previously unknown pathogens may emerge (Morse, 1995). The emergence of many zoonoses can be attributed to predisposing factors such as global travel, trade, agricultural expansion, deforestation and urbanization; such factors increase the interface and/or the rate of contact among human, domestic animal and wildlife populations, thereby creating increased opportunities for spill-over events to occur (Daszak, Cunningham and Hyatt, 2000; 2001). Lederberg, Shope and Oaks (1992) describe these changes as providing an “epidemiological bridge” that facilitates contact between the agent and the naive population. Daszak, Cunningham and Hyatt (2000) suggest that disease emergence from wildlife sources is primarily an ecological process, with emergence frequently resulting from a change in the ecology of the host or the agent or both. They suggest that most emerging diseases exist within a finely balanced host-agent continuum among wildlife, domestic animal and human populations. Any changes in the environment or host behaviour provide agents with favourable new ecological niches, allowing them to reach and adapt to new hosts and spread more easily between them (Morens, Folkers and Fauci, 2004). FIGURE 1.1 The host-parasite continuum: most emerging diseases exist in a host-parasite continuum among wildlife, domestic animal and human populations Translocation Wildlife EID 􀁴 Human encroachment 􀁴 Ex situ contact 􀁴 Ecological manipulation 􀁴 Encroachment 􀁴 Introduction 􀁴 “Spill-over” and “spill-back” 􀁴 Global travel 􀁴 Urbanization 􀁴 Biomedical manipulation Domestic animal EID Agricultural intensification Technology and industry Human EID Source: Daszak, Cunningham and Hyatt, 2000 Pathogen adaptation and virulence are additional dynamics that have direct linkages to the ecological systems in which they occur. Regardless of whether the system is natural or agricultural, the key to pathogens’ survival is their ability to adapt to the ever-changing environment. In natural systems, loss of biodiversity, changes in landscape ecology, climate change and other variables pose innate adaptation challenges for pathogens. In agricultural settings, farming modifications including intensification, changes in animal density or husbandry practices, use of pharmaceuticals and marketing create the adaptation challenges for pathogens. The pathogens that exist in wildlife or livestock hosts are therefore constantly challenged to adapt to new environmental circumstances for their survival, resulting in the emergence of “super pathogens” that can cross sectors such as the wildlife-livestock interface, and can ultimately infect humans when the opportunity arises. Table 1.1 lists a range of drivers for the emergence of infectious disease identified by Daszak, Cunningham and Hyatt (2000), Morens, Folkers and Fauci (2004), Woolhouse and Gowtage-Sequeria (2005) and Chomel, Belotto and Meslin (2007). At the macro TABLE 1.1 Drivers of emerging zoonoses Human behaviour* Cultural preference and celebrations Food choices (bushmeat, live-animal markets, freshly killed) Traditional medicine Consumption instead of conservation Ecotourism Petting zoos Exotic pet ownership Modifications to natural habitats* Communities and settlement encroaching on natural habitat Development and construction Water resource management (dams, redirecting river or ocean flow patterns) Deforestation Fragmentation of habitat Loss of biodiversity and species Waste and garbage management Climate change Changes in agricultural practices* Expansion of livestock farming and encroachment Intensification of production systems resulting in overcrowding, stress, and faster growing and input/ output periods More wastewater and faecal runoff into the environment Farming of new species, including wildlife, without proper medical care, husbandry or biosecurity Globalized international market chains * The impacts are amplified by human demographics and socio-economic advancement from poverty towards middle income. Source: Adapted from Chomel, Belotto and Meslin, 2007. level, closer human contact with wildlife habitats, primarily caused by human population expansion into and modification of wildlife habitat, is considered a major driver in the emergence of zoonotic infections (Cunningham, 2005). At the microbial level, molecular changes may contribute to emergence, when mutation, recombination or reassortment occur or microbes switch from animal to human hosts (Morens, Folkers and Fauci, 2004). IMPACT OF EIDs EIDs are a significant threat to global public health, particularly considering that more than 25 percent of annual deaths worldwide are estimated to be directly related to infectious diseases (Morens, Folkers and Fauci, 2004). Economic losses associated with livestock morbidity and mortality threaten not only agricultural industries, but also wildlife-based economies such as wildlife tourism or the bushmeat trade (Chomel, Belotto and Meslin, 2007). Historically, wildlife diseases have been considered important only when agriculture or human health are threatened (Daszak, Cunningham and Hyatt, 2000). However EIDs are also a significant threat to species conservation and biodiversity. While wildlife species can be considered reservoirs of pathogens with the potential to infect humans and livestock, wildlife populations are themselves also threatened by introduced pathogens. Spill-over of infectious agents to wildlife populations is a particular threat to endangered species, where the presence of infected reservoir hosts can lower the pathogen’s threshold density and lead to local population extinction (Daszak, Cunningham and Hyatt, 2000). For example, white nose syndrome, an emerging fungal pathogen of hibernating bats in northeastern North America first observed in 2006, has caused unprecedented bat mortality leading to losses of up to 95 percent in some hibernacula (Blehert et al., 2009; Wibbelt et al., 2010). Another (non-bat) example of the impact of EIDs on wildlife populations is high-pathogenicity avian influenza. While low pathogenic avian influenza was probably introduced from free-ranging waterfowl into poultry, the change from low to high pathogenicity occurred in poultry and spill-back into wildlife populations. This scenario has been responsible for a population-level impact on bar-headed geese (Anser indicus), as more than 6 000 individuals died during a single outbreak at Qinghai Lake in 2005 (Chen et al., 2006; Zhou et al., 2006). BATS AND EIDs In recent years, bats have been implicated in numerous EID events and are increasingly recognized as important reservoir hosts for viruses that can cross species barriers to infect humans and other domestic and wild mammals (Calisher et al., 2006). Bats are second only to rodents in numbers of living genera and species, and are the largest order of mammals in overall abundance (Sulkin and Allen, 1974). They are unique in their vagility (potential for long-distance travel), and often aggregate in very large colonies (Turmelle and Olival, 2010). However, despite their abundance, relatively little is known about the species from which zoonotic viruses emerge to cause human disease (Calisher et al., 2006). Much of the information gathered on the role of bats in the maintenance and spread of viruses has been from species of Microchiroptera (insectivorous bats), and there is relatively little information available for members of the suborder Megachiroptera (flying foxes and fruit bats) (Mackenzie, Field and Guyatt, 2003). The role of bats in viral disease is well established (Sulkin and Allen, 1974), particularly their role as hosts for alpahviruses, flavirviruses, rhabdoviruses and arenaviruses (Mackenzie,Field and Guyatt, 2003). Calisher et al. (2006) report on 66 viruses that have been isolated from or detected in bat tissues of 74 species (Table 1.2). Some viruses have been isolated from bats of only one species, and one from bats of 14 species. There are also many viral infections for which only serological evidence is available. Perhaps one of the highest-profile EID events in recent years – for which flying foxes have been identified as the natural host – is Nipah virus, which was identified as the cause of a major outbreak of disease in pigs and humans, resulting in 265 human cases of viral encephalitis (with a 38 percent mortality rate) and the eventual culling of 1.1 million pigs (Chua et al., 2000). It is recognized that this catastrophic disease event was probably the result of several major ecological and environmental changes associated with deforestation and the expansion of non-industrial pig farming in association with the production of fruit-bearing trees. This combination created circumstances that led to the infection of pigs following indirect exposure to virus shed from fruit bats (Chomel, Belotto and Meslin, 2007). The highly infectious virus subsequently led to human cases (Daszak, Cunningham and Hyatt, 2001), most of which involved pig farmers or people associated with pig farming. Bats possess certain characteristics that may maximize their effectiveness as reservoir hosts for viruses. Natural history features such as high species diversity, long life span, the capacity for long-distance dispersal, dense roosting aggregations (colony size), social behaviours and population structure, the use of torpor and hibernation, unique immunology and spatial population structure (Calisher et al., 2006; Turmelle and Olival, 2009) have been suggested for the association of bats and EIDs. Evolutionary adaptations such as conserved their natural flying fox hosts, in whose populations they have long circulated. They remained primarily confined to these hosts until some change (or more probably sequence of changes) precipitated their emergence. As already mentioned, data on many fruit bat species suggest that populations in Australia and Southeast Asia are declining because of disruptions throughout their ranges. In Southeast Asia, anthropogenic activities (primarily habitat loss and hunting) have been identified as constituting the major threats. Deforestation for agricultural land, commercial logging or urban development is widespread, and results in loss or abandonment of roosting sites and loss of feeding habitats. Habitat loss from clearing is commonly exacerbated by tropical storms, as remnant forest is particularly prone to high wind damage. Hunting for consumption or crop protection, on both subsistence and commercial scales, results in the abandonment of roost and feeding sites (Mickleburgh, Hutson and Racey, 1992). In the scenario that emerges, flying fox populations are under stress, foraging and behavioural patterns are altered, niches expand, and livestock and humans come into closer contact. In Australia, this has been paralleled in recent decades by the geographic redistribution of flying fox camps into urban areas (L. Hall, personal communication), as the habitat loss and fragmentation associated with land-use change fundamentally alter the historical resource landscape. MANAGEMENT STRATEGIES The emergence and spread of infectious diseases in recent years has resulted in a major awakening of public health services. The involvement of veterinarians and other wildlife TABLE 1.2 (Cont.) Virus Bat species (common name) Family Paramyxoviridae, genus Rubulavirus Mapuera virus Sturnira lilium (yellow epauletted bat) Menangle virus Pteropus poliocephalus (grey-headed flying fox) Tioman virus Pteropus hypomelanus (variable flying fox) Family Paramyxoviridae, genus undetermined A parainfluenza virus Rousettus leschenaultii (Leschenault’s rousette) Family Coronaviridae, SARS coronavirus Rhinolophus sinicus (Chinese horseshoe bat), Rhinolophus pearsonii (Pearson’s horseshoe bat), Rhinolophus macrotis (big-eared horseshoe bat), Rhinolophus ferrumequinum (greater horseshoe bat) Family Togaviridae, genus Alphavirus Chikungunya virusb Scotophilus sp., Rousettus aegyptiacus (Egyptian rousette), Hipposideros caffer (Sundevall’s leaf-nosed bat), Chaerephon pumilus (little free-tailed bat) Sindbis virus Rhinolophidae sp., Hipposideridae sp. Venezuelan equine encephalitis virus Desmodus rotundus (vampire bat), Uroderma bilobatum (tentmaking bat), Artibeus phaeotis (pygmy fruit-eating bat) Family Flaviviridae, genus Flavivirus Bukalasa bat virus Chaerephon pumilus (little free-tailed bat), Tadarida condylura (Angola free-tailed bat) Carey Island virus Cynopterus brachiotis (lesser short-nosed fruit bat), Macroglossus minimus (lesser long-tongued fruit bat) Central European encephalitis virus Unidentified bat Dakar bat virus Chaerephon pumilus (little free-tailed bat), Taphozous perforatus (Egyptian tomb bat), Scotophilus sp., Mops condylurus (Angola freetailed bat) Entebbe bat virus Chaerephon pumilus (little free-tailed bat), Mops condylurus (Angola free-tailed bat) Japanese encephalitis virus Hipposideros armiger terasensis (great roundleaf bat, also known as Formosan leaf-nosed bat), Miniopterus schreibersii (Schreiber’s longfingered bat), Rhinolophus cornutus (little Japanese horseshoe bat) Jugra virus Cynopterus brachiotis (lesser short-nosed fruit bat) Kyasanur Forest disease virus Rhinolophus rouxi (rufous horseshoe bat), Cynopterus sphinx (greater short-nosed fruit bat) Montana myotis leucoencephalitis virus Myotis lucifugus (little brown bat) Phnom-Penh bat virus Eonycteris spelaea (lesser dawn bat), Cynopterus brachyotis (lesser short-nosed fruit bat) Rio Bravo virus Tadarida brasiliensis mexicana (Mexican free-tailed bat), Eptesicus fuscus (big brown bat) St. Louis encephalitis virus Tadarida brasiliensis mexicana (Mexican free-tailed bat) Saboya virus Nycteris gambiensis (Gambian slit-faced bat) Sokuluk virus Vespertilio pipistrellus (probably Pipistrellus pipistrellus, common pipistrelle) Tamana bat virus Pteronotus parnellii (Parnell’s moustached bat) (Cont.) emergence, such as habitat loss, land-use change and demographic shifts. A possible future management strategy in reservoir populations is immunization using bait or plant-derived vaccinations. REFERENCES Bat Conservation International. 2010. Bats in bridges. www.batcon.org/index.php/what-wedo/ bats-in-bridges.html. Blehert, D.S., Hicks, A.C., Behr, M., Meteyer, C.U., Berlowski-Zier, B.M., Buckles, E.L., Coleman, J.T., Darling, S.R., Gargas, A., Niver, R., Okoniewski, J.C., Rudd, R.J. & Stone, W.B. 2009. Bat white-nose syndrome: an emerging fungal pathogen? Science, 323(5911): 227. Calisher, C.H., Childs, J.E., Field, H.E., Holmes, K.V. & Schountz, T. 2006. Bats: important reservoir hosts of emerging viruses. Clin. Microbiol. Rev., 19: 531-545. Chen, H., Smith,G.J., Li, K.S, Wang, J., Fan, X.H., Rayner, J.M., Vijaykrishna, D., Zhang, J.X., Zhang, L.J., Guo, C.T. Cheung, C.L., Xu, K.M., Duan, L., Huang, K., Qin, K., Leung, Y.H., Wu, W.L., Lu, H.R., Chen, Y., Xia, N.S., Naipospos, T.S., Yuen, K.Y., Hassan, S.S., Bahri, S., Nguyen, T.D., Webster, R.G., Peiris, J.S. & Guan, Y. 2006. Establishment of multiple sublineages of H5N1 influenza virus in Asia: implications for pandemic control. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(8): 2845-2850. Chomel, B.B., Belotto, A. & Meslin, F.-X. 2007. Wildlife, exotic pets, and emerging zoonoses. Emerging Infectious Diseases, 13(1): 6-11. Chua, K.B., Bellini, W.J., Rota, P.A., Harcourt, B.H., Tamin, A., Lam, S.K., Ksiazek, T.G., Rollin, P.E., Zaki, S.R., Shieh, W., Goldsmith, C.S., Gubler, D.J., Roehrig, J.T., Eaton, B., Gould, A.R., Olson, J., Field, H., Daniels, P., Ling, A.E., Peters, C.J., Anderson, L.J. & Mahy, B.W. 2000. Nipah virus: a recently emergent deadly paramyxovirus. Science, 288: 1432-1435. Cunningham, A.A. 2005. A walk on the wild side – emerging wildlife diseases. BMJ, 331(7527): 1214-1215. Daszak, P., Cunningham, A. & Hyatt, A. 2000. Emerging infectious diseases of wildlife – threats to biodiversity and human health. Science, 287: 443-448. Daszak, P., Cunningham, A. & Hyatt, A. 2001. Anthropogenic environmental change and the emergence of infectious diseases in wildlife. Acta Tropica, 78: 103-116. Gould, A.R. 1996. Comparison of the deduced matrix and fusion protein sequences of equine morbillivirus with cognate genes of the Paramyxoviridae. Virus Res., 43(1): 17-31. Jones, K.E., Patel, N.G., Levy, M.A., Storeygard, A., Balk, D., Gittleman, J.L. & Daszak, P. 2008. Global trends in emerging infectious diseases. Nature, 451(7181): 990-993. Lederberg, J., Shope, R.E. & Oaks, S.C., eds. 1992. Emerging infections: microbial threats to health in the United States. Washington, DC, National Academy Press. Mackenzie, J., Field, H. & Guyatt, K. 2003. Managing emerging diseases borne by fruit bats (flying foxes) with particular reference to henipaviruses and Australian bat lyssavirus. Journal of Applied Microbiology, 94. Mickleburgh, S.P., Hutson, A.M. & Racey, P.A. 1992. Old World fruit bats: an action plan for their conservation. Gland, Switzerland, IUCN. Morens, D.M., Folkers, G.K. & Fauci, A.S. 2004. The challenge of emerging and re-emerging infectious diseases. Nature, 430(6996): 242-249. Morse, S.S. 1995. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg. Infect. Dis., 1(1): 7-15. Murray, K., Rogers, R., Selvey, L., Selleck, P., Hyatt, A., Gould, A., Gleeson, L., Hooper, P. & Westbury, H. 1995. A novel morbillivirus pneumonia of horses and its transmission to humans. Emerg. Infect. Dis., 1(1): 31-33. Simmons, N.B. 2005. Order Chiroptera. In D.E. Wilson and D.M. Reeder, Mammal species of the world: a taxonomic and geographic reference, 3rd ed., pp. 312-529. Baltimore, Maryland, USA, Johns Hopkins University Press. Sulkin, S. & Allen, R. 1974. Virus infections in bats. Monographs in Virology, 8: 1-103. Taylor, L.H., Latham, S.M. & Woolhouse, M.E.J. 2001. Risk factors for human disease emergence. Royal Society Philosophical Transactions Biological Sciences, 356(1411): 983- 989. Turmelle, A.S. & Olival, K.J. 2009. Correlates of viral richness in bats (order Chiroptera). Ecohealth, 6(4): 522-539. Wibbelt, G., Moore, M.S., Schountz, T. & Voigt, C.C. 2010. Emerging diseases in Chiroptera: why bats? Biol. Lett., 6(4): 438-440. Woolhouse, M.E. & Gowtage-Sequeria, S. 2005. Host range and emerging and reemerging pathogens. Emerg. Infect. Dis., 11(12): 1842-1847. Worobey, M., Gemmel, M., Teuwen, D.E., Haselkorn, T., Kunstman, K., Bunce, M., Muyembe, J.J., Kabongo, J.M., Kalengayi, R.M., Van Marck, E., Gilbert, M.T. & Wolinsky, S.M. 2008. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature, 455(7213): 661-664. Zhou, J.Y., Hui-Gang, S., Chen, H.X., Tong, G.Z., Liao, M., Yang, H.C. & Liu, J.X. 2006. Characterization of a highly pathogenic H5N1 influenza virus derived from bar-headed geese in China. Journal of General Virology, 87: 1823-1833.

LA SUPUESTA ASOCIACIÓN ENTRE LA VACUNA TRIPLE VÍRICA Y EL AUTISMO Y EL RECHAZO A LA VACUNACIÓN Andreu Segura Benedicto 2012

La supuesta asociación entre la vacuna triple vírica y el autismo y el rechazo a la vacunación Segura Benedicto, Andreu Publicado en Gac Sanit.2012; 26 :366-71 - vol.26 núm 04 Resumen La publicación del artículo de Wakefield et al. en The Lancet desencadenó una reacción de rechazo a la vacuna triple vírica, a pesar de que se trataba solo de una serie de casos y la asociación entre la vacunación y el autismo hubiera podido muy bien ser anecdótica. Sin embargo, más tarde se comprobó que tal asociación era espuria, debido no solo a sesgos ocultados sino también a alteraciones interesadas de los datos y a otros comportamientos impropios de dos de los autores que por ello fueron expulsados del colegio de médicos. Finalmente el artículo fue retirado de la revista. Este episodio invita a reflexionar sobre la credibilidad y la confianza que merecen las autoridades y los profesionales a la población, así como sobre los recelos que pueden plantearse cuando se producen potenciales conflictos de intereses entre los profesionales, la industria, las revistas y la población. Un aspecto de particular interés es el de las expectativas distorsionadas sobre las posibilidades de las intervenciones sanitarias, incluida la vacunación, especialmente respecto de la dimensión individual y la colectiva de la prevención. Palabras clave Cumplimiento de la vacunación. Prevención colectiva. Intereses profesionales y comerciales. Texto completo Durante cerca de 20 años los movimientos contra las vacunas han podido esgrimir una referencia en The Lancet para generar dudas sobre la conveniencia de la vacunación. Aunque el artículo ha sido retirado, las reticencias persisten y, al menos en parte, tienen que ver con la iterada presentación de brotes epidémicos de algunas enfermedades que, como el sarampión, se suponía que ya hubieran podido ser erradicadas. Recelos que las recientes polémicas sobre otras vacunas como la antigripal o la del virus del papiloma humano podrían contribuir a incrementar. De ahí la oportunidad de una crónica resumida de aquella lamentable historia que, consideraciones mediante, promueva un debate sobre las actitudes de la población en cuanto a las vacunas y la responsabilidad de los diversos agentes implicados, desde las administraciones sanitarias a los medios de comunicación y desde los laboratorios farmacéuticos a los profesionales, sin olvidarnos de la ciudadanía. Los acontecimientos El mes de febrero de 2010, los editores de la revista The Lancet procedían a la retractación del artículo de Wakefield y una docena de coautores del Royal Free Hospital y la Facultad de Medicina de Londres, publicado 12 años antes, que describía una serie de casos correspondientes a once niños y una niña, de entre 3 y 10 años de edad, atendidos consecutivamente en la unidad de gastroenterología, todos ellos con afectación intestinal y trastornos del desarrollo. Las anormalidades intestinales abarcaban desde la hiperplasia nodular linfoide a úlceras. Los trastornos neurológicos incluían autismo (nueve pacientes), encefalitis posviral o posvacunal (dos casos), y una psicosis desintegrativa o enfermedad de Heller. La interpretación de los autores asociaba las alteraciones intestinales y neuropsicológicas, y sugería como desencadenante la vacuna triple vírica1. Publicado como informe preliminar, el artículo abundaba en la hipótesis de que las alteraciones intestinales provocaban los trastornos neuropsiquiátricos, tal vez mediante un déficit funcional de vitamina B12 esencial para la génesis de mielina. Destacaba también el antecedente próximo de la vacunación en ocho de los casos, y citaba dos publicaciones recientes que ponían bajo sospecha la vacuna triple vírica2, 3. Si bien los propios autores consideraban tales implicaciones poco precisas de acuerdo con Miller et al.4, el artículo reconocía no probar una asociación entre el síndrome descrito y la vacuna, aunque anunciaba que estaban en marcha estudios virológicos para aclarar la cuestión. También mencionaba que en caso de que hubiera relación, la incidencia de autismo en Reino Unido debería haberse incrementado desde la introducción de la vacuna en 1988, un aumento que, según Wing5, no se había probado ni descartado. Unas interpretaciones sesgadas, porque Miller advertía precisamente de las consecuencias negativas que pueden acarrear especulaciones poco fundadas. A su vez, Wing consideraba que el aumento de la proporción de enfermos de autismo podía atribuirse a cambios en los procedimientos diagnósticos. Por consiguiente, llama la atención que un trabajo que por su propia naturaleza no podía más que proponer, en todo caso, investigar la eventual asociación entre la triple vírica y el autismo, desencadenara una espectacular reacción contra la vacuna. Claro que ayudó la presentación en rueda de prensa en la que Wakefield indicó que «un solo caso más de autismo ya es demasiado, de modo que no recomiendo esta vacuna»6. Lo que fue el primer paso de una auténtica campaña mediática que, dando prioridad a los supuestos peligros de la vacunación, ofreció un destacado protagonismo a los padres litigantes que demandaban una indemnización7. Y eso que el mismo número de la revista incluía un prudente comentario de Chen y DeStefano de los Centers for Diseases and Control (CDC) de Atlanta8, y justo después dramáticas advertencias acerca de las consecuencias negativas esperables si descendía la vacunación9. Tampoco surtió efecto la declaración de un comité de 30 expertos reunidos por el Chief Medical Officer diciendo que «no existe ninguna prueba que relacione la vacuna con la enfermedad intestinal o con el autismo» y que «no hay razón alguna para modificar el calendario de vacunaciones vigente»10. Más tarde, el cambio en la dirección médica del Free Hospital provocó un requerimiento de la replicación de resultados de los proyectos de investigación que compartían Wakefield y Walter-Smith, responsable este de la unidad de gastroenterología infantil. Al no conseguirlo, Wakefield fue invitado a abandonar el hospital en octubre de 2001. En septiembre de 2003, al desecharse la demanda de indemnización que en nombre de JABS (Justice Awareness and Basic Support, grupo de apoyo a los niños perjudicados por las vacunas como ellos mismos se denominan) mantenía su abogado Richard Barr por los supuestos perjuicios de la vacuna triple vírica, el Sunday Times averiguó que Barr, por cuenta de JABS, contrató desde 1996 a Wakefield. Una relación profesional que facilitó la recepción por parte de la compañía Unigenetics, de la que Wakefield era director, de una importante ayuda financiera del Legal Aid Board (una organización independiente encargada de proporcionar ayuda y asesoramiento legal a los más necesitados) con el propósito de aportar pruebas a las alegaciones de los litigantes, mediante los exámenes de las muestras procedentes de los niños atendidos en la unidad del Dr. John Walter-Smith en el Royal Free Hospital. En febrero de 2004, el periódico denunció a The Lancet que el proyecto –del cual el artículo era uno de sus frutos– aprobado por el comité de bioética del hospital difería del que se llevó a cabo; que no se trataba de una serie consecutiva de casos, sino que al menos siete de los niños atendidos procedían de familias litigantes para obtener indemnización de los laboratorios fabricantes de la vacuna, los mismos niños incluidos en otro proyecto dirigido por Wakefield y financiado por el Legal Aid Board, lo que implicaba un conflicto de intereses no manifestado por el investigador principal. En consecuencia, los editores admitieron alguna de las alegaciones11, la revista publicó una retractación parcial de todos los autores excepto dos, y un comentario del editor jefe Richard Horton, en el que, tras reconocer que en el presente seguramente no hubieran publicado tal cual el artículo, lo hicieron entonces convencidos de que disponer de foros donde puedan exponerse libremente ideas nuevas, a pesar de que a menudo resulten chocantes, es vital para la medicina y la salud pública12. Sin embargo, 6 años después el General Medical Council admitió todas las alegaciones y expulsó a Wakerfield y a Walker-Smith por grave conducta inadecuada13. La institución consideró probado que solo uno de los nueve niños diagnosticados de autismo regresivo lo padecía (cinco de ellos eran dudosos y los otros tres no estaban afectados); además, aunque se negaba la existencia de antecedentes –previos a la vacuna– en cinco de ellos, las alteraciones del desarrollo eran anteriores; el intervalo entre la vacunación y la presentación de síntomas era mucho más dilatado; en nueve de los casos, los resultados de la exploraciones originales que señalaban que no había inflamación o era mínima fueron convertidos en el artículo en colitis inespecíficas y, finalmente, el estudio se había diseñado y financiado para contribuir a la litigación contra los fabricantes de la vacuna, de forma que los pacientes fueron reclutados mediante la colaboración de organizaciones contra la triple vírica14. Todo esto condujo a la revista The Lancet a la mencionada retractación completa. Retractación y conductas impropias Aunque entre los antecedentes destaque la protagonizada por Galileo en 1.633, la figura de la retractación no aparece regularmente en el ámbito de la literatura científica hasta hace poco. Una revisión del último decenio15 identifica como tales 788 artículos en inglés de la base de datos PubMed, que cuenta con más de seis millones de entradas. Pero en más de un tercio de los casos no constaba todavía tal condición, lo que expone al lector inadvertido a citarlos de forma inadecuada, dilación que se prolonga en los casos de fraude. En nuestro caso fueron 12 años, lo que pone en cuestión la diligencia de la revista16. Una cuarta parte de las retractaciones se califican como fraude, si bien la mayoría de las causas formales sean errores, aunque a menudo acompañadas de alguna negligencia.* Actitudes que, junto con la conducta inapropiada, comportan un reto para las revistas científicas, a las que no se les pueden atribuir los contenidos de los artículos pero sí tienen una gran responsabilidad en la publicación y, por ello, son responsables de una parte de las consecuencias que se derivan. Obviamente, los errores y las conductas impropias no se limitan a profesionales ambiciosos, asociados por convencimiento o por interés a los movimientos reivindicativos; también pueden afectar a investigadores condicionados por los contratos que los centros académicos suscriben con los patrocinadores17, 18, como puso de manifiesto una encuesta realizada a 3.247 profesionales de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el 15,5% de los cuales admitía haber modificado el diseño, la metodología o los resultados de algún estudio como consecuencia de presiones del financiador en los últimos 3 años19. La influencia de la industria farmacéutica como fuente de financiación mayoritaria de la investigación en medicamentos y vacunas puede exponerse a un sesgo de publicación, al censurar datos negativos o seleccionar los positivos, de acuerdo con las recientes recensiones de Buñuel y González de Dios20 de los artículos de Burgeois et al.21 y de la revisión Cochrane22, ya que «es más probable que los resultados de los ensayos clínicos sean favorables cuando están financiados por la industria». Marcia Angell, ex editora del New England Journal of Medicine, está convencida de que la industria se ha convertido en una «maquinaria comercial que intenta coaptar cualquier institución que se interpone en su camino»23. Richard Horton, que sigue siendo el editor de The Lancet, publicaba el mismo año 2004 «que la industria farmacéutica delega en las revistas el blanqueo de información»24. Richard Smith, editor durante 25 años del British Medical Journal, considera que la industria farmacéutica trata a las revistas médicas como una extensión de su división comercial, un papel que no todas rechazan, ya que les interesan los anuncios y sobre todo la edición de separatas, actividad que rinde un 70% de beneficios, por lo que propone que los ensayos clínicos se publiquen en páginas web reguladas y sobre todo que se promocione la financiación pública de la investigación25. Sugerencias que complementan la reclamación de acceso a los datos crudos que ya demandaba Fiona Godlee durante la última pandemia gripal a propósito de la utilidad del oseltamivir26, y que Liz Wager, actual presidenta del Comité de Ética de las Publicaciones, pensaba que hubiera podido ahorrarnos una docena de años de grotesco espectáculo y sus consecuencias sobre la salud pública27. Naturalmente, el carácter fraudulento del estudio no es argumento suficiente para descartar una hipotética asociación entre la vacunación y el autismo. Enseguida consideraremos las razones que pueden motivar un rechazo de la vacunación por parte de la población, pero antes conviene dar cuenta de la información disponible acerca de la seguridad de la vacuna triple vírica. Seguridad de la vacuna El informe del Instituto de Medicina (IoM)28 rechaza la existencia de una relación causal entre el autismo y la vacuna triple vírica, tras el análisis de los 16 estudios publicados al respecto, alguno tan precoz como el de Peltola et al.29, 3 meses después del de Wakefield. Solo dos de estos estudios refieren una potencial asociación, un estudio ecológico y otro de notificación de casos de los mismos autores30, 31. Tampoco los estudios que exploran la presencia de RNA del virus del sarampión en el tejido intestinal sugieren que pueda desempeñar papel alguno en el desarrollo del autismo32. La sospecha sobre el papel de la vacuna en la inducción del autismo se trasladó al timerosal, compuesto de mercurio utilizado eficaz y profusamente como conservante para evitar la contaminación de los lotes de vacunas desde 1930. Aunque una primera versión del informe del IoM no era concluyente al respecto, la versión definitiva de 2004 ya citada descartaba de forma rotunda la implicación etiológica del timerosal. Los resultados de otros estudios publicados posteriormente, como el de Thompson et al.33 y el de Price et al.34 corroboran la conclusión. Vale la pena destacar que, en 1999, la Food and Drugs Administration (FDA) estadounidense consideró que la dosis de mercurio a la que se exponía a los niños que completaban el calendario de vacunación oficial podía exceder los límites establecidos por la Environmental Protection Agency (EPA), por lo que, en aplicación del principio de precaución, la Academia Americana de Pediatría y el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos instaron a los fabricantes a que prescindieran del timerosal tan pronto como fuera posible. Conviene puntualizar que los límites de la EPA se refieren al metilmercurio, un compuesto del que lamentablemente se conoce bien su toxicidad como atestigua la epidemia de la Bahía de Minamata, donde entre 1953 y 1965 se contabilizaron más de 100 muertes atribuibles a la intoxicación por metilmercurio35. Sin embargo, el timerosal es un mercurial etilado, no metilado. Aunque ambas moléculas difieren en un solo átomo de carbono, es mucho más fácil la excreción renal de la primera, lo que hace improbable su acumulación orgánica. De ahí que lo que pretendía ser una prudente recomendación tuviera unos efectos adversos desproporcionados. Así, un 10% de los hospitales americanos suspendieron la vacunación neonatal de hepatitis B, con independencia del riesgo al que estuvieran expuestos, lo que tuvo trágicas consecuencias36. Por otro lado, y puesto que desde 1988 se había creado el programa federal de compensación de los efectos adversos de las vacunas, al sospechar que la vacuna triple bacteriana (DPT) pudiera provocar una encefalopatía, los padres de los niños autistas quedaron aún más convencidos de sus sospechas, de modo que fueron más de 5.000 las reclamaciones presentadas. Naturalmente, un niño autista requiere una atención cara, además de que algunos padres se sienten, si no aliviados, al menos más conformados si se identifica a los culpables. Consecuencias sanitarias En cualquier caso, un fraude, que pasó inadvertido al The Lancet y a alguno de los coautores, contribuyó a disminuir la cobertura vacunal. En 1997, 10 años después de haber introducido la triple vírica en Reino Unido, la proporción de vacunados era del 92%, cifra que cayó abruptamente en 1998 y llegó al 83% en 2002, con el consiguiente desvelo de las autoridades sanitarias, puesto que el dintel en el que opera la inmunidad colectiva se estima que oscila entre el 92% y el 95% para el sarampión37, debe superar el 90% para prevenir brotes de paperas38 y se sitúa entre el 83% y el 90% en el caso de la rubéola39. Disminución que podría facilitar la reaparición de brotes epidémicos de sarampión o de parotiditis, así como aumentar la incidencia de rubéola congénita. Riesgos que se amplían a todas aquellas poblaciones en las que la protección es inferior a la necesaria para mantener la inmunidad colectiva. La disminución de la cobertura en Reino Unido muestra una distribución social heterogénea, que afecta más a la población residente en áreas deprimidas40, 41. Sin embargo, el declive de la cobertura, que por cierto solo parece recuperarse a partir de 2005, es más precoz en los grupos de mayor nivel educativo y se extiende luego a los menos favorecidos, en los que persiste más intensamente42. Tal vez resulte excesivo atribuir la totalidad de la disminución a las reticencias y rechazos, porque es muy verosímil que otros factores de carácter socioeconómico, como la movilidad de las poblaciones, el tamaño familiar o la presencia de enfermos pediátricos crónicos, afecten el acceso a los servicios sanitarios, como se reconoce en el reciente brote de sarampión del área suburbial de Lewisham; aunque también tiene influencia el rechazo explícito de algunos padres, sobre todo de clase media, a la vacunación43. Los recientes brotes epidémicos de sarampión en distintas localidades españolas ilustran esta posibilidad, que llega al extremo de recurrir a la autoridad judicial como pasó con el brote del Albaicín, en la ciudad de Granada44. Precisamente, a finales de abril la oficina europea de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha alertado del marcado aumento de nuevos casos de sarampión notificados durante los primeros meses del año 201145, en particular en Francia, pero también en Cataluña, donde se ha evaluado recientemente la efectividad de la vacuna para controlar un brote epidémico escolar de sarampión46. Conviene analizar con cautela las causas del descenso de las coberturas vacunales, de modo que las políticas de inmunización sean lo más adecuadas posibles. En este sentido, deben considerarse tanto aquellos factores vinculados con los movimientos de población relacionados con la emigración y el turismo, la persistencia de grupos objeto de exclusión social y sanitaria, etc., como los derivados de eventuales rechazos o al menos reticencias a la vacunación. Las razones del rechazo: un poco de historia La propuesta de introducir en Inglaterra la inoculación como intervención profiláctica a principios del siglo xviii chocó con la férrea resistencia de buena parte del colectivo médico†. Lo cierto es que, a pesar de la evaluación de Bernouilli47que mostraba el impacto positivo en la reducción de la mortalidad, en muchos casos se conseguía simplemente propagar el contagio. El reconocimiento implícito de que la viruela de las vacas, mucho menos grave para los humanos, compartía respuesta inmunitaria con la viruela humana permitió a Jenner sustituir un virus por otro y pasar de la variolización a la vacunación. Un procedimiento mucho más seguro que el anterior, pero en absoluto inocuo. De ahí que, aun siendo menos intensas, las reacciones de rechazo persistieran, como ilustra la viñeta satírica de James Gillray «La viruela vacuna o los maravillosos efectos de la nueva inoculación» de 1802, en la que aparece Edward Jenner rodeado de pacientes a quienes les crecen ubres de vaca en los puntos de introducción de la vacuna. Ilustración que reproducía un artículo reciente contra los antivacunacionistas48, que solo admite como razones de la oposición a las vacunas la ignorancia o la mala fe. Si bien la oposición de la sociedad inglesa de los albores del siglo xix a la vacunación resulta, desde nuestra perspectiva actual, reaccionaria, también se produjeron revueltas proletarias, como la famosa de la vacuna en noviembre de 1904 en Río de Janeiro, que obtuvo el apoyo de un destacamento militar y en la que desfilaron pancartas de «¡Abajo la vacunación forzosa!» junto a otras de «¡Larga vida a la clase obrera!», que reflejaban el rechazo a la imposición de la autoridad sanitaria, que en casos de fiebre amarilla llegaba al desahucio forzoso o incluso a la quema de las casas por parte de la policía49. Es cierto que otras actitudes de oposición a la vacunación se han mostrado más oscuras y recalcitrantes, frente a las que resulta ímprobo razonar; pero escamotear por ello cada vacuna y, todavía más, cada programa de vacunación, a la evaluación y a la crítica, no es una alternativa científicamente admisible. La ciencia, aunque pueda utilizarse de forma perversa como sucedáneo, no trata de creencias, sino que busca encontrar la mejor respuesta posible a los fenómenos naturales, y lo hace precisamente mediante la duda y poniendo de forma sistemática a prueba las explicaciones que genera. De ahí que una genuina comunicación científica sea a menudo malentendida por el público, sobre todo si se pretende una seguridad completa. Es cierto que hay maneras de mejorar la comunicación acerca de los riesgos para la salud, métodos y recomendaciones que no incluyen la descalificación personal sino el debate de ideas y argumentos50. No hay que olvidar que tanto Wakefield como Walter-Smith eran médicos de prestigio cuando se desencadenó el episodio. Algo que había pasado también en anteriores controversias, como la que se produjo acerca de la vacuna de la tos ferina, cuando en 1948 Byers y Moll, de la Facultad de Medicina de Harvard, alertaron de una hipotética relación entre la administración de la vacuna de la tos ferina y la encefalopatía51. A pesar de que no desaconsejaban la vacunación a la vista de la excelente protección conseguida, las reticencias a la vacuna se han mantenido largo tiempo52. Pero como consecuencia del rechazo a la obligación inicial de vacunarse, el requerimiento de la vacunación en las escuelas no ha conseguido implantarse en Reino Unido53. El actual resurgimiento de la tos ferina en algunos países con elevadas coberturas vacunales, refractaria incluso al incremento de las dosis de recuerdo, tal vez sería consecuencia de la dinámica de contactos entre susceptibles y fuentes de infección54. En cualquier caso, el eventual incremento de las reticencias a la vacunación tiene que ver, aunque sea de forma aparentemente paradójica, con el éxito de algunas vacunas que han conseguido mitigar los ancestrales temores a las consecuencias más graves de enfermedades prevenibles como la misma viruela o la poliomielitis. Muchas madres creían, por ejemplo, que las enfermedades que prevenía la triple vírica eran más benignas de lo que efectivamente son55. De ahí que destaquen los efectos adversos, que desde luego existen, aunque su impacto sea habitualmente mucho menor que los que se consigue evitar. Pero plantear que algunos riesgos deben asumirse acostumbra a generar desazón, tanto cuando se refiere a los efectos adversos de la vacunación como cuando se trata –como en el caso de la pandemia gripal– de los eventuales efectos adversos de no vacunarse. Otra de las razones del rechazo es la desconfianza56, la falta de credibilidad que estigmatiza a políticos y laboratorios farmacéuticos. En un caso se teme la posible irresponsabilidad que lleva a una inadecuada protección de la salud, por ejemplo al llamar a la tranquilidad y minimizar las preocupaciones, mientras que en otro preocupa que el ánimo de lucro arrumbe cualquier otro propósito. Llama la atención que el interés lucrativo genere más reprobación cuando se da en el ámbito de las actividades sanitarias que en el de la alimentación (hambre y desnutrición), o en el de la vivienda. Tal vez porque la industria de la salud haya conseguido, en provecho propio, que la sociedad entera la considere una prioridad indiscutible. Esta desconfianza en la industria no es ajena a los méritos de los mismos laboratorios empeñados en una sorprendente carrera de «medicamentalización» que ya nos ha llevado, en España, a más de mil millones de recetas anuales, es decir, casi dos recetas al mes por habitante. Una carrera especialmente intensa en la prevención, debido sobre todo a la profilaxis farmacéutica de muchos factores de riesgo que vivimos ya como enfermedades (hipertensión arterial, dislipidemias, osteoporosis, etc.), sin renunciar a la potencial ampliación del mercado que comportaría aumentar el número de enfermedades objeto de vacunación. Pero mientras no hay dudas de la conveniencia de disponer de vacunas eficaces, por ejemplo contra la malaria o contra el virus de la inmunodeficiencia humana (que por cierto se resisten), muchas de las nuevas vacunas disponibles no producen beneficios sanitarios comparables a los de las primeras vacunas, al menos en los países ricos, que son los que consumen la mayoría de ellas y en las que la introducción en el calendario oficial afecta el coste/oportunidad y tiene consecuencias sobre la eficiencia social. En este sentido, la selectiva inclusión de una vacuna en el calendario autonómico, sin que haya razones epidemiológicas para ello, lleva a plantear la influencia de otros factores en la adopción de la decisión. Ejemplos recientes son la inclusión de la vacuna con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) solo en el País Vasco o la antineumocócica heptavalente en la comunidad de Madrid57. Controversias que resultan menores si las comparamos con las que ha promovido la vacuna contra el virus del papiloma humano, entre las que destaca la solicitud de más de 9.000 personas, con una insólita y nutrida representación de la Academia de la Salud Pública Española‡, reclamando una moratoria; no obstante, las reticencias a la inclusión de la vacuna en las recomendaciones oficiales y aun más a su obligatoriedad, en algunos casos son internacionales58. Básicamente tienen que ver con la rapidez de la adopción cuando el problema para el que se indica es de lenta generación, con la unilateralidad de la intervención que, al tratarse de la prevención del cáncer y de las infecciones adquiridas mediante contacto sexual, parece que requeriría un planteamiento más global, y de la falta clara de respuesta a los cambios que deben producirse en la prevención secundaria que no puede excluirse59. Aunque no parece que ninguna de las dos vacunas plantee problemas graves de seguridad, sería más prudente una introducción limitada y supervisada que progresivamente fuera ampliándose60. En cualquier caso, el coste de las vacunas y las agresivas campañas de mercadotecnia emprendidas para promover su utilización han sido argumentos para la crítica y la desconfianza61. Por otra parte, el pánico y el catastrofismo con el que puede intentarse promover la vacunación contra la próxima pandemia gripal H2N2, que un grupo del Centro de Investigación en vacunas de los NIH acaba de publicar en Nature62, no parece la forma más razonable de superar las reticencias y los rechazos a la vacunación ni el regusto de frustración que ha dejado la campaña de la gripe 2009-201063, una experiencia que ha estimulado la radicalización de posiciones64, 65, que agudiza el problema de la credibilidad al tratarse de opiniones rotundamente contradictorias. En cualquier caso, la vacunación estacional de la gripe se enfrenta a dificultades, inconsistencias y limitaciones66 que no pueden obviarse sin que se afecte la confianza popular, de manera que convendría revisar las actuales estrategias. A guisa de conclusión: elementos para un debate Las reticencias que en algunos ámbitos despierta la vacunación en general o determinadas vacunas en particular merecen ser tenidas en cuenta como posibles factores del descenso de las coberturas vacunales. Sin olvidar, desde luego, las dificultades de acceso atribuibles a los procesos migratorios y a la exclusión social de los grupos desfavorecidos. No conviene trivializar las actividades preventivas que, como cualquier otra intervención sanitaria, además de los beneficios que perseguimos nos exponen a potenciales efectos adversos. También, cabe tener presente que las estrategias basadas en acentuar los efectos beneficiosos individuales adolecen de una debilidad conceptual. Como Rose67 señaló, la mayoría de las personas que se exponen a las actividades preventivas no obtendrán beneficio directo personal, mientras que, además del esfuerzo que puede comportar el cumplimiento de la recomendación, se exponen a los potenciales efectos adversos. En la inmensa mayoría de los casos, la probabilidad individual de padecer un efecto indeseable es mucho menor que la de obtener una protección efectiva, pero mientras que este argumento es totalmente válido para el conjunto, en el ámbito individual lo es menos, porque una persona solo puede contraer o no contraer la enfermedad. En cambio, esta probabilidad sí que tiene significado práctico en la sociedad, puesto que si es del 5% quiere decir que la presentarán cinco de cada cien. Esta mal llamada paradoja de la prevención podría ser una explicación verosímil de la poca adhesión que los médicos y en general los profesionales sanitarios prestan a las recomendaciones de la vacunación antigripal estacional para con ellos mismos y, como señala Meneu68, la poca confianza que se tiene en que la educación sanitaria consiga cambiar los comportamientos preventivos, si no incluye cierta dosis de manipulación seductora, a no ser que se consiguiera estimular la responsabilidad social de los individuos, si es que nos convence el argumento de que adherirse a los programas preventivos redunda en una sociedad más saludable, y vivir en una sociedad así es mejor para nuestra salud individual. En el ámbito de la vacunación, el argumento que puede aducirse es el de la inmunidad colectiva, mientras que en el de la prevención secundaria del cáncer es la rentabilidad que depende de la mayor cobertura. Por consiguiente, tal vez convenga explorar de nuevo los motivos de la gente para no vacunarse69, y desde luego escuchar a los padres70. Sin olvidar las actitudes de los profesionales71 y sus conocimientos y habilidades72. En cualquier caso, es más fácil obtener la confianza de la población rindiendo cuentas y dando explicaciones adecuadas sobre el impacto real de las intervenciones, lo que evitaría expectativas exageradas o poco racionales y la consecuente frustración. Es evidente que las valoraciones pueden ser muy dispares y que no todas las opiniones tienen el mismo valor. Aunque en principio cabe suponer mayor solvencia en la de los expertos, la máxima atención la deberían merecer los argumentos. De ahí la responsabilidad de los medios de comunicación al hacerse eco de comentarios y valoraciones de dudoso valor o al amplificar los temores de la población, pero también la de las autoridades sanitarias cuando no rinden cuentas sobre las consecuencias de sus decisiones y, desde luego, la que corresponde a los clínicos y «salubristas» tanto en la conducta profesional como cuando manifestamos nuestras opiniones en público, puesto que nuestras actitudes y comportamientos influyen en la ciudadanía, de modo que hay que tener muy en cuenta las posibles consecuencias que puedan desorientar más que otra cosa. Aunque esta prudencia sea exigible a los grupos más vulnerables de la población, particularmente los menores, y solo aconsejable si se trata de la ciudadanía adulta, y se supone que madura y responsable. En cualquier caso, como será la ciudadanía la que experimentará –sufrirá o disfrutará según los casos– las consecuencias, es deber de todos como ciudadanos contribuir a la emancipación real, o como se dice ahora, 25 años después de la carta de promoción de la salud de Ottawa, empoderarse, para lo cual es necesaria información veraz y criterio, pero sobre todo voluntad. Conflicto de intereses Ninguno. * Claro que también puede tratarse de una censura de la propia revista, tal vez presionada tras la publicación on line, lo que ha ocurrido con el artículo de Zahls et al., Results of the two-county trial of mammography screening are not compatible with contemporaneous official Swedish breast cancer statistics, como explica Meneu (Meneu R. Autonomía, beneficencia y maleficencia en los programas de prevención. A propósito de la información sobre el cribado de cáncer de mama. En: Maleficencia en los programas de prevención. Barcelona: Fundación Grífols; 2011. p. 56-7). † Mary Montagu, la esposa del embajador inglés en Constantinopla, escribe el 1 de abril de 1718 a su amiga Sara Chiswell refiriéndose a la inoculación: «Soy lo bastante patriota para… llevar esta útil invención a Inglaterra y… no dejaría de escribir a… nuestros médicos si supiera que… alguno será lo bastante virtuoso como para destruir una porción tan considerable de sus ingresos por el bien de la humanidad». Wortley Montagu M. Cartas desde Estambul. Barcelona: Casiopea, 1998;129-31. ‡ La petición surge de un artículo, Razones para no decidir con prisas, firmado por tres catedráticos de salud pública, una catedrática de Economía aplicada, dos investigadoras de prestigio y una periodista del El País del 6 de noviembre de 2007. Al día siguiente se cuelga en la página web del CAPS ( http://www.caps.pangea.org/declaracion/ que a día de hoy (30 de octubre de 2011) y han suscrito 9399 personas. Recibido 29 Julio 2011 Aceptado 18 Noviembre 2011 Bibliografía 1. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, et-al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet. 1998; 351:637-41. [RETRACTED.] 2. Fudenberg HH. Dialysable lymphocite extract (DLyE) in infantile onset autism: a pilot study. Biotherapy. 1996; 9:13-7. 3. Gupta S. Immunology and immunologic treatment of autism. Proc Natl Autism Assn Chicago. 1996; 455-60. 4. Miller D, Wasworth J, Diamond J, et-al. Measles vaccination and neurological events. Lancet. 1997; 349:730-1. 5. Wing L. Autism spectrum disorders (no evidence for or against an increase of prevalence). BMJ. 1996; 312:327-8. 6. Trilla A. Vacunes: una realitat contrastada i atacada. Annals de Medicina. 2010; 93:5-7. 7. Deer B. How the vaccine crises was meant to make money. BMJ. 2011; 342:136-42. 8. Chen RT, Destefano F. Vaccine adverse effects: causal or coincidental?. Lancet. 1998; 351:611-2. 9. Lee JW, Melgaard B, Clements CJ, et-al. Autism, inflammatory bowel disease and MMR vaccine. Lancet. 1998; 351:905. 10. Bignall J. UK experts convinced on safety of MMR. Lancet. 1998; 351:966. 11. Horton R. A statement by the editors of the Lancet. Lancet. 2004; 363:820-1. 12. Horton R. The lessons of MNR. Lancet. 2004; 363:747-8. 13. General Medical Council. Fitness to practice panel hearing. 2010. (Consultado en abril de 2011.) Disponible en: www.gmc-uk.org/static/documents/content/Wakefield__Smith__Murch 14. Deer B. How the case against the MMR vaccination was fixed. BMJ. 2011; 342:77-82. 15. Steen GR. Retractions in the scientific literature: is the incidence of research fraud increasing?. J Med Ethics. 2011; 37:249-53. 16. Greenhalhg T. Why did the Lancet take so long? The retraction of the infamous MMR paper may be overdue, but it is a good thing for science. BMJ. 2010; 340:294. 17. Schulman KA, Seils DM, Timbie JW, et-al. A national survey of provisions in clinical-trial agreements between medical schools and industry sponsors. N Engl J Med. 2002; 347:1335-41. 18. Mello MM, Claridge BR, Studdert LLB. Academic medical center's standards for clinical-trial agreements with industry. N Engl J Med. 2005; 352:2202-10. 19. Martinson BC, Anderson MS, de Vries RG. Scientists behaving badly. Nature. 2005; 435:737-8. 20. Buñuel Álvarez JC, González de Dios J. Los ensayos clínicos financiados por la industria tienen mayor probabilidad de encontrar resultados favorables al fármaco objeto de estudio. Evid Pediatr. 2010; 6:77. 21. Burgeois FT, Murthy S, Mandl KD. Outcome reporting among drug trials registered in clinical trials.gov. Ann Inter Med. 2010; 153:158-66. 22. Jorgensen AW, Hilden J, Gotzsche PC. Cochrane reviews compared with industry supported meta-analyses and other meta-analyses of the same drugs: systematic review. BMJ. 2006; 333:782. 23. Angell M. The truth about drug companies: how they deceive us and what to do about it. New York: Random House; 2005. 24. Horton R. The dawn of McScience. New York Rev Books. 2004; 51:7-9. 25. Smith R. Medical journals are an extension of the marketing arm of pharmaceutical companies. PLoS Medicine. 2005; 2:e138. 26. Godlee F. We want raw data, now. BMJ. 2009; 339:b5405. 27. Wager L. Does the Wakefiekd et al. case mean we should demand public www. access to raw data?. BMJ Group blogs. 2011. (Consultado en abril de 2011.) Disponible en: http://blogs.bmj.com/bmj/2011/01/10 28. Institute of Medicine Immunization Safety Review Committee. Vaccines and autism. Washington: The National Academies Press; 2004. 29. Peltola H, Patja A, Leinikki P, et-al. No evidence for measles, mumps, and rubella vaccine-associated inflammatory bowel disease or autism in a 14-year prospective study. Lancet. 1998; 351:1327-8. 30. Geier DA, Geier MR. A comparative evaluation of the effects of MMR immunization and mercury doses from thimerosal-containing childhood vaccines on the population prevalence of autism. Med Sci Monit. 2004; 10:P133.9. 31. Geier M, Geier D. Pediatric MMR vaccination safety. International Pediatrics. 2003; 18:203-8. 32. Hornig M, Briese T, Buie T, et-al. Lack of association between measles virus vaccine and autism with enteropathy: a case-control study. PLoS ONE. 2008; 3:e3140. 33. Thompson WW, Price C, Goodson B, et-al, Vaccine Safety Datalink Team. Early thimerosal exposure and neuropsychological outcomes at 7 to 10 years. N Engl J Med. 2007; 357:1281-92. 34. Price CS, Thompson WW, Goodson B, et-al. Prenatal and infant exposure to thimerosal from vaccines and immunoglobulins and risk of autism. Pediatrics. 2010; 126:656-64. 35. Takeuchi T, Eto K. The pathology of Minamata disease. Fukuoka: Kyushu Univ Press; 1979. 757–805 36. Offit PA. Thimerosal and vaccines a cautionary tale. N Engl J Med. 2007; 357:1278-9. 37. Hutchins SS, Baughman AL, Orr M, et-al. Vaccination levels associated with lack of transmission among preschool-aged population in the United States, 1989-1991. J Infect Dis. 2004; 189:S108-15. 38. Gupta RK, Best J, MacMahon E. Mumps and the UK epidemic 2005. BMJ. 2005; 330:1132-5. 39. Stevenson J, Murdoch G, Riley A, et-al. Implementation and evaluation of a measles/rubella vaccination campaign in a campus university in the UK following an outbreak of rubella. Epidemiol Infect. 1998; 121:157-64. 40. Middleton E, Baker D. Comparison of social distribution of immunization with measles, mumps, and rubella vaccine, England, 1991-2001. BMJ. 2003; 326:854. 41. Wright JA, Polak C. Understanding variation in measles-mumps-rubella immunization coverage – a population-based study. E J Public Health. 2005; 16:137-42. 42. Andeberger D, Chevalier A, Wadsworth J. Anatomy of a health scare: education, income and the MMR controversy in the UK. J Health Econ. 2011. 43. Heathcock R, Watts C. Measles outbreaks in London, United Kingdom - a preliminary report. Euro Surveill. 2008; 13:18829. Disponible en: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=18829 44. López Hernández B, Laguna Sorinas J, Marín Rodríguez I, et-al. Spotlight on measles 2010: an ongoing outbreak of measles in an unvaccinated population in Granada, Spain, October to November 2010. Euro Surveill. 2010; 15:pii=19746. Disponible en: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19746 45. Oficina Europea de la OMS. Measles outbreaks spread across Europe: European Immunization Week offers chance to promote immunization. (Consultado en abril de 2011.) Disponible en: http://www.euro.who.int/. 46. Barrabeig I, Rovira A, Muñoz P, et-al. MMR vaccine effectiveness in an outbreak that envolved day-care and primary schools. Vaccine. 2011; 29:8024-31. 47. Bernouilli D. Essai d’une nouvelle analyse de la mortalité causé par la petite vérole et des avantages de l’innoculation pour la prévenir. Mémoires de mathématique et de physique. París: Académie Royal des Sciences; 1760. 48. Poland GA, Jacobson RM. The age-old struggle against the antivaccinationists. N Engl J Med. 2011; 364:97-9. 49. Meade T. Living worse and costing more: resistance and riot in Rio de Janeiro, 1890-1917. J Lat Amer Studies. 1989; 21:241-66. 50. Burgess DC, Burgess MA, Leask J. The MMR vaccination and autism controversy in UK 1998-2005: inevitable community outrage or a failure of risk communications. Vaccine. 2006; 24:3921-8. 51. Byers RK, Moll FC. Encephalopathies following prophylactic pertussis vaccine. Pediatrics. 1948; 1:437-57. 52. Gangarosa EJ, Galazka AM, Wolfe CR, et-al. Impact of antivaccine mouvements on pertussis control: the untold story. Lancet. 1998; 351:356-61. 53. Baker J. The pertussis vaccine controversy in Great Britain, 1974-86. Vaccine. 2003; 21:4003-10. 54. Rohani P, Zhong X, King AA. Contact network structure explains the changing epidemiology of pertussis. Nature. 2010; 330:982-5. 55. Smith A, Yarwood J, Salisbury DM. Tracking mothers’ attitudes to MMR immunization 1996-2006. Vaccine. 2007; 25:3996-4002. 56. Casiday R, Cresswell T, Wilson D, et-al. A survey of UK parental attitudes to the MMR vaccine and trust in medical authority. Vaccine. 2006; 24:177-84. 57. Morató ML. Grupo de prevención de enfermedades infecciosas del PAPPS/SEMFyC. Comunicación personal. Disponible en: https://saluda.salud.madrid.org/DG%20de%20Atencion%20Primaria/Bcalendario_vacinfantil/Calendario%20bolsillo%202009.pdf. 58. Colgrove J, Abiola S, Mello MM. HPV vaccination mandates-lawmaking amid political and scientific controversy. N Engl J Med. 2010; 363:785-91. 59. Lexchin J, Arya N, Singh S. Gardasil® - The new HPV vaccine: the right product, the right time? A commentary. Health Care Policy. 2010; 5:26-36. 60. Segura A. Aspectes ètics de la vacunació contra el virus del papil·loma humà Bioètica & Debat. 2009; 15:11-4. 61. Wynis MK. Public health, public trust and lobbying. Am J Bioethics. 2007; 7:4-7. 62. Nabel GJ, Wei C-J, Ledgerwood JE. Vaccinate for the next H2N2 pandemic now. Nature. 2011; 471:157-8. 63. Segura A. ¿Qué se puede aprender de la gestión de la gripe pandémica?. Gac Sanit. 2010; 24:269-71. 64. Gervas J. Vacuna contra la gripe 2011-2012, una vacuna terminator. Más razones para el “no” razonable de profesionales y pacientes (año 2011). Disponible en: http://www.equipocesca.org/. 65. Puig J, Aldaz P, Álvarez MJ, et al. Grupo de Prevención de Enfermedades Infecciosas del PAPPS. ¿Debemos recomendar la vacuna de la gripe a nuestros pacientes? AMF SEMFyC (año 2011). Disponible en: http://rafalafena.files.wordpress.com/2011/10/editorial-gripe1-vancouver-1definitiva.pdf. 66. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, et-al. Efficacy an effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2011. DOI: 10.1016/S1473-3099(11)70295-X. Disponible en: www.thelancet.com/infection 67. Rose G. Strategy of prevention: lessons from cardiovascular disease. BMJ. 1981; 282:1847-51. 68. Meneu R. Autonomía, beneficencia y maleficencia en los programas de prevención. A propósito de la información sobre el cribado de cáncer de mama. Barcelona: Fundación Grífols; 2011. p. 51–2 69. Nigenda-López G, Orozco E, Leyva R. Motivos de no vacunación: un análisis crítico de la literatura internacional. Rev Saúde Pública. 1997; 31:313-21. 70. Gust DA, Darling N, Kennedy A, et-al. Parents with doubts about vaccines: which vaccines and reasons why. Pediatrics. 2008; 122:728-825. 71. Lam PP, Chambers LW, MacDougall DM, et-al. Seasonal influenza vaccination campaigns for health care personnel: systematic review. CMAJ. 2010; 182:E542-8. 72. Bedford HE, Elliman DA. MMR vaccine and autism (health professionals must enter the public arena if future debacles are to be prevented). BMJ. 2010; 340:271-2. Segura Benedicto, Andreua aÁrea de Salud Pública del Institut d’Estudis de la Salut, Generalitat de Catalunya, Barcelona, España; Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, España