ESTUDIO CORRELACIONAL RETROSPECTIVO DE LA INCIDENCIA DE VIRUS RÁBICO EN MURCIÉLAGOS Y SUS ASOCIACIÓNES TEMPORALES EN CHILE SEGÚN EL MÉTODO SCAN PARA EL PERIODO 2007-2012.Constanza Renee Jury Senn

ESTUDIO CORRELACIONAL RETROSPECTIVO DE LA INCIDENCIA DE VIRUS RÁBICO EN MURCIÉLAGOS Y SUS ASOCIACIONES TEMPORALES EN CHILE SEGÚN EL MÉTODO SCAN PARA EL PERIODO 2007-2012.

Memoria para optar al Título de Médico Veterinario
Universidad San Sebastián
Sede Concepción
Facultad de Medicina Veterinaria
Profesor Patrocinante: Claudio Andrés Baez Beltran.
Alumno(a): Constanza Renee Jury Senn


RESUMEN
ESTUDIO CORRELACIONAL RETROSPECTIVO DE LA INCIDENCIA DE VIRUS RÁBICO EN MURCIÉLAGOS Y SUS ASOCIACIÓNES TEMPORALES EN CHILE SEGÚN EL MÉTODO SCAN PARA EL PERIODO 2007-2012.

La rabia es una enfermedad zoonótica, que afecta a mamíferos de sangre caliente, siendo de las más mortíferas conocidas; Actualmente a nivel mundial cobra más de 55.000 vidas humanas por año. Los quirópteros son el reservorio más conocido de la enfermedad, debido a su facilidad de esparcimiento y variedad de hábitat.
Se realizó un estudio de carácter correlacional tipo retrospectivo, donde el objetivo del presente fue conocer el comportamiento en Chile durante el periodo comprendido entre los años 2007 al 2012, a través de la construcción de canales endémicos, determinación de agregaciones temporales y construcción de modelos estadísticos, que permitan predecir el comportamiento de la enfermedad a futuro. Para tales efectos, se recolectaron datos proporcionados por el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) a través de su página web, los cuales fueron procesados y analizados por los software estadísticos SPSS V 21.0, EPIDAT V 3.11 y @Risk V 6.2 de Palisade.
Los resultados obtenidos demostraron que hay variaciones importantes en la dinámica de la seropositividad según región geografica, que es una enfermedad con ciclicidades anuales predominantes en la época estival. Además, se identificó dos clústeres de dos meses (febrero y marzo, marzo y abril del año 2007), uno de tres meses (enero – marzo 2007), otro de cuatro meses (enero-abril del 2012), de 6 meses (noviembre 2011 – abril 2012) y de ocho meses (octubre 2011- mayo 2012), no se encontraron agrupaciones temporales en las ventanas de nueve y doce meses. La estimación pronóstica reveló que los modelos lineales no se adaptan a la presentación de la enfermedad; Por el contrario, los modelos no lineales explican de mejor manera la dinámica de la enfermedad.
Palabras claves: rabia, murciélago, asociaciones, endemia

ABSTRACT
CORRELATIONAL RETROSPECTIVE STUDY OF THE IMPACT OF RABIES VIRUS BATS AND THEIR ASSOCIATIONS IN TIME IN CHILE ACCORDING TO SCAN METHOD FOR THE PERIOD 2007-2012 .
Rabies is a zoonotic disease, which affects warm-blooded mammals and is one of the deadliest known up to now, Up to day it has claims more than 55,000 lives per year. The bats are the best known host of the disease, due to its ease spreading and variety of habitats. This was a correlational retrospective study type, the main focus of the present study was to know the behavior of the disease in Chile during the period between the year 2007 to 2012, across the construction of endemic channels, determination of temporary adding and construction of statistical models who allow predicting the behavior of the disease in the future. For such effects there has been gathered information provided by the Institute of Public Health of Chile
(ISP) across his web site, which were checked and analyzed by the statistical software SPSS V 21.0, EPIDAT V 3.11 and @Risk V 6,2 of Palisade.
The results that were obtained demonstrated that there are important variations in the dynamics of zero positivity according to the region, which is a disease with cycle annually predominant in the summer time. Also an analysis was done in search of temporary groups which it was indicated two clusters of two months (February and March, March and April, 2007), one of three months (January - March, 2007), other one of four months (January - April, 2012), of 6 months (November, 2011 - April, 2012) and of eight months (October 2011-May, 2012), no They didn`t found temporary groups of nine and twelve months. The estimation predicts that the linear models do not adapt to the presentation of the diseases, On the contrary the non linear models explain a better way the dynamics of the disease.
Key Words: Rabies, bat, associations, endemic.

VI
TABLA DE CONTENIDO DEDICATORIA……………………………………………………………………II
AGRADECIMIENTOS……………………………………………………………III
RESUMEN…………………………………………………………..….................IV
ABSTRACT………………………………………………………………….....….V

TEXTO
1.1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………1
1.2. OBJETIVO GENERAL……………………………………...…..….......…7
1.3. OBJETIVOS ESPECIFICOS……………………………...…....……...…..7
1.4. HIPOTESIS………………………………………………..…..………..….8
1.4.1. De las agregaciones temporales……………………..…..................….....8
1.4.2. Del pronóstico de incidencia de virus rábico………..…..............…..…...8
2. METODOLOGÍA………………………………………………….  .......…..9
2.1. INCLUSIONES Y EXCLUSIONES………………………….…--……….9
2.2. MATERIALES……………………………………………………….…… 9
2.3. METODOS……………………………………………………-..……..…10
2.3.1. Procesamiento de los datos………………………..…----------……..….11
2.3.1.1. Determinación del canal endémico……...….......….............................11
2.3.1.2. Establecer las agregaciones temporales…….........................…….......11
2.3.1.3. Pronóstico de la incidencia de virus rábico.......….........................…..13
2.3.1.4. Significancia…………………………………….................….……...13

3. RESULTADOS…………………………………………………....……….14

3.1. Canal endémico para la circulación de virus rábico en Chile periodo 2007-2012……………………………………………………………….……………………………………………………………………….....…….16
3.2.1. Zona central…………………………………………………........……16
3.2.2. Zona Sur………………………………………………….…............….21
3.3. Agrupaciones temporales detectadas para el virus rábico en Chile, periodo 2007-2012…………………………………………………................................…..25
3.4. Estimaciones pronósticas de la incidencia de casos positivos de rabia en quirópteros, Chile………………………………………...........................................……..27

4. DISCUSIÓN…………………………………………………...………….29
4.1. Canales endémicos……………………………………………..…….....29
4.2. Agrupaciones temporales……………………………………….………32
4.3. Estimación pronóstica…………………………………………….…….34

5. CONCLUSIONES………………………………………………....……..36

BIBLIOGRAFÍA……………………………………………..……………..38

INDICE DE TABLAS E ILUSTRACIONES…………………………….……...43
ANEXOS………………………………………………………………………….46

1. INTRODUCCIÓN
La rabia es una zoonosis producida por un virus ARN, orden Mononegavirales, familia Rhabdoviridae y género Lyssavirus, que afecta a numerosos mamíferos de sangre caliente, incluido el hombre (Berríos, 2011; ISP, 2013).
Esta enfermedad es una de las causas virales de muerte más común en el hombre a nivel mundial (Favi y cols., 2011). La Organización Mundial de la Salud estima en cerca de 55.000 las muertes humanas por año a causa de este virus, siendo la mayoría de los casos reportados en residentes de África y Asia (Allendorf y cols., 2012; Oletta, 2012). Por contraparte, el continente Antártico se encuentra libre de este virus (ISP, 2013), al igual que Australia, Nueva Zelanda, Inglaterra y otras islas (Allendorf y cols., 2012).
La Organización Mundial de la Salud identifica a la rabia de origen silvestre como la de mayor presentación en América Latina, por sobre los casos de rabia urbana. Asimismo, según la Organización Panamericana de la Salud (OPS), los casos de rabia urbana se han reducido en un 90% en los últimos años, mientras que los casos de rabia silvestre han aumentado considerablemente (Brito-Hoyos y cols., 2013).
Por otra parte, la Organización Mundial de la Salud (OMS) indica que los países con mayor riesgo para la adquisición de rabia humana en América Latina son: Bolivia, Ecuador, Brasil y Perú (Lloveras, 2011).

Dentro de los numerosos reservorios de Lyssavirus a nivel mundial, se incluyen una gran variedad de mamíferos de sangre caliente siendo el más importante el murciélago, debido a su gran facilidad para cambiar de localización constantemente, posibilitando una alta distribución del virus; adicionalmente, es una población que tiende al crecimiento, debido a que no cuenta con grandes depredadores naturales y posee una gran habilidad para encontrar refugios. Igualmente, la propagación viral dentro de la colonia es eficaz debido a que son animales de tipo gregarios, y que se alimentan de regurgitaciones y/o heces de otros murciélagos, comparten aerosoles de murciélagos infectados y mordidas entre ellos o intercambio de saliva (Allendorf y cols., 2012; Berríos, 2011).
Considerando la gran diversidad de murciélagos con diferentes hábitos alimenticios, su ecología y amplia distribución, se puede estimar el riesgo que estos animales representan para la salud humana (Allendorf y cols., 2012).
En el caso de la rabia urbana, los caninos y felinos domésticos serían los principales reservorios y diseminadores de la enfermedad en la población, a pesar de que las variantes de virus rábico propias de estas especies no han sido pesquisadas, mientras que los murciélagos infectados con el virus rábico podrían causar casos esporádicos de esta enfermedad (ISP, 2013).
El diagnóstico de rabia en laboratorio requiere un alto sistema de bioseguridad, debido a la alta tasa de letalidad de esta enfermedad. Las muestras requeridas para el diagnóstico son obtenidas post-mortem de cerebro, cerebelo, cuerpo calloso y medula espinal de murciélagos sospechosos (Oletta, 2012).

En Chile, el diagnóstico en laboratorio de rabia se realiza oficialmente en el Instituto de Salud Pública, el cual lleva registros de cómo se comporta epidemiológicamente esta enfermedad en el tiempo y como han influido los programas de control de la enfermedad a lo largo de los años (Berríos, 2011). La confirmación diagnóstica se realiza a través de la detección del antígeno viral con la técnica de inmunofluorescencia directa (Allendorf y cols., 2012). Además, las variantes víricas se identifican a través de baterías suministradas por el Center Of Disease Control (CDC) las cuales cuentan con 8 cargas de anticuerpos monoclonales que permiten identificar la variante del virus rábico (OPS, 2000).

Los miembros del género Lyssavirus presentan al menos once genotipos diferentes, de los cuales cuatro se han descrito de manera reciente en Europa-Asia, y siete ya establecidos. Entre éstos se encuentra el genotipo uno, el cual corresponde a la rabia clásica (RABV), presenta una distribución mundial y es el único genotipo aislado en el continente Americano; éste cursa con ciclos endémicos de rabia en mamíferos terrestres y murciélagos (Yung y cols., 2012). Todos los genotipos están compuestos por cinco proteínas, derivadas de genes estructurales del genoma del ARN: La glicoproteína de superficie (G), una Proteína de Membrana o matriz (M), tres Ribonucleoproteínas (RNP), una Nucleoproteína (N) y una Fosfoproteína (P). La Proteína G (que se une a los receptores celulares del hospedero) y la Proteína M determinarían la patogenicidad y el tropismo del virus (Allendorf y cols., 2012).

Las variantes antigénicas aisladas en América del Sur han sido las variantes uno (perros y mangostas), variante dos (perros), variante tres, murciélago hematófago (Desmodus rotundus), variante cuatro, murciélago no hematófago (Tadarida brasilensis), variante seis (murciélagos insectívoros y fructíferos), variante siete murciélago insectívoro (Laciurus cinereus) y variante ocho (asociado a zorrillos) (Berríos, 2011).
En Chile, la situación epidemiológica de la rabia canina ha disminuido significativamente en las últimas décadas, cambiando de un patrón de presentación endémica, (1950-1960), a una presentación de casos esporádicos en la década de los setenta, año en el cual comenzó a regir el “programa de Control Nacional de la Rabia”. Este programa contempló la educación a la población, el control selectivo de la población canina y la vacunación de perros y personas expuestas, logrando así exitosamente una significativa disminución de esta zoonosis (Favi y cols., 2011; Laval y Lepe, 2008; Oletta, 2012). En consecuencia, en la década de los ochenta solo se presentaron casos esporádicos de rabia en animales domésticos, sin que la fuente de infección pudiera ser identificada, observando incluso un silencio epidemiológico de rabia entre los años 1982 hasta 1984 (Favi y cols., 2011).
En el año 1985 se detecta por primera vez circulación de virus rábico variante cuatro, siendo reservorio de ésta el murciélago insectívoro Tadarida brasiliensis, lo cual condujo a la implementación de un sistema de vigilancia epidemiológica en quirópteros (Favi y cols., 2011; Laval y Lepe, 2008; Oletta, 2012).
Por otra parte desde 1990, la variante uno (V1, rabia canina o clásica) no ha circulado en Chile, producto de ello en el año 2010 la Organización Mundial de la Salud declara a Chile libre de esta variante viral (Favi y cols., 2011).

El sistema de vigilancia epidemiológica implementado en Chile ha logrado identificar virus rábico en cuatro especies de murciélagos. De las muestras recepcionadas entre los años 2009 hasta agosto del 2013 y que han resultado positivas, corresponden a los siguientes reservorios: Tadarida brasilensis, el más frecuente (90,1%), en el cual se identificaron las variantes cuatro y nueve; otros reservorios lo constituyen Lasiurus sp. (6.9%) con las variantes antigénicas seis y cuatro, Histiotus sp. (1.9%) variante antigénica Hm, y Myotis chiloensis (1.1%), en el cual se identificaron las variantes tres, ocho y cinco (ISP, 2013).
La actual situación epidemiológica de rabia en Chile se caracteriza por una endemia en murciélagos insectívoros, quiénes, por sus hábitos antropofílicos, habitan en centros urbanos, representando un riesgo para el hombre (Laval y Lepe, 2008).
Estudios efectuados en la Región Metropolitana señalan que la posibilidad de encontrar virus rábico en murciélagos varía de manera oscilante, tendiendo a una presentación estacional, principalmente en primavera (Favi y cols., 2011).
El test Scan, desarrollado por Nauss (1965), es una prueba estadística para detectar agrupaciones temporales en una serie de casos de un cierto evento o enfermedad. Su objetivo es determinar si los casos ocurren al azar en el tiempo, frente a la alternativa de que los casos se agrupen en ciertos períodos. Es un método útil para detectar peaks en la incidencia de una enfermedad y, al no tener un componente espacial, es adecuado para estudios de enfermedades en los que la población se distribuye de forma desigual en un área de estudio (Nauss, 1982).

El canal endémico fue creado por Selwyn Collins en 1932, principalmente para la vigilancia de las epidemias de influenza y desde entonces ha sido muy utilizado debido a la simplicidad de confección e interpretación de sus resultados. Permite conocer el comportamiento y evaluar la naturaleza endémica o epidémica de una enfermedad, representando su dinámica epidemiológica en forma de gráfica, donde se refleja la incidencia actual comparada con la incidencia histórica (normalmente un quinquenio), permitiendo detectar precozmente cifras anormalmente altas o bajas de casos. El canal endémico permite establecer series cronológicas en todas las áreas, lo cual es esencial para la vigilancia de cualquier enfermedad. En este método se utiliza como medida central la mediana, ya que este estadígrafo no es influenciado por los valores extremos de la muestra, desechando las observaciones extremas superiores e inferiores y permite incrementar la sensibilidad del canal para la detección precoz de epidemias (Coutin y cols, 2010).

1.1. OBJETIVO GENERAL
- Caracterizar el comportamiento temporal de los registros de incidencia de virus rábico en murciélagos en Chile entre los años 2007 al 2012 y efectuar una simulación de riesgo a tres años plazo.
1.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS
- Construir el canal endémico de circulación de virus rábico en Chile para los años 2007 al 2012 estratificado por región.
- Determinar la existencia de agrupaciones temporales para la presentación de casos de rabia en murciélagos entre los años 2007 al 2012, en base a diferentes intervalos definidos como ventanas epidemiológicas.
- Formular una estimación pronostica a tres años plazo de la incidencia de diagnóstico de casos positivos de rabia en murciélagos, abarcando el periodo entre los años 2013-2015.

1.3. HIPOTESIS
1.3.1. De las agregaciones temporales
H0: La hipótesis nula establece que los casos de virus rábico diagnosticados en murciélagos ocurren al azar en el tiempo.
H1: La hipótesis alterna establece que los casos de virus rábico diagnosticados en murciélagos se agrupan en determinados períodos o ventanas epidemiológicas.
1.3.2. Del pronóstico de incidencia de virus rábico
HO: La hipótesis nula establece que el análisis de los datos de incidencia, no permite establecer un modelo lineal significativo de crecimiento o descenso.
H1: La hipótesis alterna establece que el análisis de los datos de incidencia, permite establecer un modelo lineal significativo de crecimiento o descenso.

2. METODOLOGÍA
2.1. INCLUSIONES Y EXCLUSIONES
- Se incluyeron todos los datos procedentes de capturas de especímenes de murciélagos analizados por el Instituto de Salud Publica de Chile (ISP) en el periodo comprendido entre los años 2007-2012.
- Se excluyeron todos los registros incompletos o que indicaron alguna inconsistencia respecto de la especie, origen, resultados y procedencia de la captura.
2.2. MATERIALES
- Computadora con conexión a internet.
- Datos oficiales obtenidos del boletín ISP (http://www.ispch.cl/).
- Datos estadísticos de diagnósticos de virus rábico obtenidos desde la página web del ISP (http://www.ispch.cl/estadisticas-rabia-2006-2012).
- Microsoft Excel 2010.
- Software SPSS V. 21.0.
- Software EPIDAT V. 3.11.
- Software @Risk V 6,2 de Palisade.

2.3. MÉTODOS
Se realizó un estudio de carácter correlacional de tipo retrospectivo, para lo cual se recolectaron y analizaron datos históricos de los registros de murciélagos positivos al virus rábico, capturado en el periodo 2007 al 2012, efectuado en el Instituto de Salud Pública de Chile, analizados y confirmados por la técnica oficial de inmunofluorescencia directa. Dichos datos fueron extraídos desde los boletines oficiales de rabia obtenidos desde la página web del ISP (http://www.ispch.cl/estadisticas-rabia-2006-2012), consolidados, ordenados y tabulados. La base de datos contiene la siguiente información: fecha de recepción de la muestra, localidad de procedencia, especie y variante viral identificada.
Una vez obtenidos los datos de muestras positivas, se ordenaron en un archivo Excel (Microsoft Office 2010) por fecha de recepción y se resumieron en tablas dinámicas, obteniendo así sumas parciales y totales por mes y año. Una vez finalizado este proceso, la información se ingresó en distintos software estadísticos para su posterior análisis.

2.3.1. PROCESAMIENTO DE LOS DATOS
El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo a través de tres métodos, los cuales son detallados en profundidad a continuación.
2.3.1.1. Determinación del canal endémico.
Para determinar el canal endémico se utilizó el método de la mediana y los cuartiles; a través del software SPSS V21.0 se efectuó el cálculo de los percentiles 25, 50 y 75 de la distribución quinquenal de muestras. Posteriormente se graficó el área bajo la curva, obteniendo una representación gráfica de las frecuencias de la enfermedad en un eje de coordenadas, donde la abscisa representa el tiempo y la ordenada las frecuencias (percentiles 25, 50, 75). De esta forma se observan cuatro zonas: a) una zona de frecuencias bajo el cuartil inferior o zona de éxito, b) una zona entre el cuartil inferior y la mediana o zona de seguridad, c) una zona entre la mediana y el cuartil superior o zona de alerta, d) una zona por encima del cuartil superior o zona epidémica (Bortman, 1999).
2.3.1.2. Determinación de las agregaciones temporales.
Las agregaciones temporales se establecieron utilizando el método Scan (Nauss, 1982), donde el rango de análisis considerado en esta prueba es el número máximo de casos observados en una ventana móvil, de longitud fija, que se mueve de forma contínua a lo largo del tiempo. Sí los casos se agrupaban en el tiempo, entonces el número máximo de casos en la ventana temporal sería grande. El ancho de la ventana se basó en la duración esperada de una epidemia, desplazándola a lo largo de la línea del tiempo y determinando la cantidad de casos positivos asociados a ella.

1.3. HIPOTESIS
1.3.1. De las agregaciones temporales
H0: La hipótesis nula establece que los casos de virus rábico diagnosticados en murciélagos ocurren al azar en el tiempo.
H1: La hipótesis alterna establece que los casos de virus rábico diagnosticados en murciélagos se agrupan en determinados períodos o ventanas epidemiológicas.
1.3.2. Del pronóstico de incidencia de virus rábico
HO: La hipótesis nula establece que el análisis de los datos de incidencia, no permite establecer un modelo lineal significativo de crecimiento o descenso.
H1: La hipótesis alterna establece que el análisis de los datos de incidencia, permite establecer un modelo lineal significativo de crecimiento o descenso.
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2. METODOLOGÍA
2.1. INCLUSIONES Y EXCLUSIONES
- Se incluyeron todos los datos procedentes de capturas de especímenes de murciélagos analizados por el Instituto de Salud Publica de Chile (ISP) en el periodo comprendido entre los años 2007-2012.
- Se excluyeron todos los registros incompletos o que indicaron alguna inconsistencia respecto de la especie, origen, resultados y procedencia de la captura.
2.2. MATERIALES
- Computadora con conexión a internet.
- Datos oficiales obtenidos del boletín ISP (http://www.ispch.cl/).
- Datos estadísticos de diagnósticos de virus rábico obtenidos desde la página web del ISP (http://www.ispch.cl/estadisticas-rabia-2006-2012).
- Microsoft Excel 2010.
- Software SPSS V. 21.0.
- Software EPIDAT V. 3.11.
- Software @Risk V 6,2 de Palisade.
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2.3. METODOS
Se realizó un estudio de carácter correlacional de tipo retrospectivo, para lo cual se recolectaron y analizaron datos históricos de los registros de murciélagos positivos al virus rábico, capturado en el periodo 2007 al 2012, efectuado en el Instituto de Salud Pública de Chile, analizados y confirmados por la técnica oficial de inmunofluorescencia directa. Dichos datos fueron extraídos desde los boletines oficiales de rabia obtenidos desde la página web del ISP (http://www.ispch.cl/estadisticas-rabia-2006-2012), consolidados, ordenados y tabulados. La base de datos contiene la siguiente información: fecha de recepción de la muestra, localidad de procedencia, especie y variante viral identificada.
Una vez obtenidos los datos de muestras positivas, se ordenaron en un archivo Excel (Microsoft Office 2010) por fecha de recepción y se resumieron en tablas dinámicas, obteniendo así sumas parciales y totales por mes y año. Una vez finalizado este proceso, la información se ingresó en distintos software estadísticos para su posterior análisis.
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2.3.1. PROCESAMIENTO DE LOS DATOS
El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo a través de tres métodos, los cuales son detallados en profundidad a continuación.
2.3.1.1. Determinación del canal endémico.
Para determinar el canal endémico se utilizó el método de la mediana y los cuartiles; a través del software SPSS V21.0 se efectuó el cálculo de los percentiles 25, 50 y 75 de la distribución quinquenal de muestras. Posteriormente se graficó el área bajo la curva, obteniendo una representación gráfica de las frecuencias de la enfermedad en un eje de coordenadas, donde la abscisa representa el tiempo y la ordenada las frecuencias (percentiles 25, 50, 75). De esta forma se observan cuatro zonas: a) una zona de frecuencias bajo el cuartil inferior o zona de éxito, b) una zona entre el cuartil inferior y la mediana o zona de seguridad, c) una zona entre la mediana y el cuartil superior o zona de alerta, d) una zona por encima del cuartil superior o zona epidémica (Bortman, 1999).
2.3.1.2. Determinación de las agregaciones temporales.
Las agregaciones temporales se establecieron utilizando el método Scan (Nauss, 1982), donde el rango de análisis considerado en esta prueba es el número máximo de casos observados en una ventana móvil, de longitud fija, que se mueve de forma contínua a lo largo del tiempo. Sí los casos se agrupaban en el tiempo, entonces el número máximo de casos en la ventana temporal sería grande. El ancho de la ventana se basó en la duración esperada de una epidemia, desplazándola a lo largo de la línea del tiempo y determinando la cantidad de casos positivos asociados a ella.

Los datos necesarios para aplicar la prueba fueron:
La serie temporal de casos diagnosticados positivo a virus rábico observados en determinados periodos (años): Xi, i=1,..., T. dónde:
- w: es la amplitud de la ventana, expresada en las mismas unidades de tiempo.
Sí 𝑋𝑡,𝑡+𝑤 denota el número de casos en el período (t, t+w)
De tal forma que el estadístico Scan se expresará como:
𝑆𝑤= max0≤𝑡≤𝑇−𝑤𝑋t, t+w
El cual representa el mayor número de casos que aparecen en una ventana, cuando se mueve continuamente a lo largo del tiempo.
La amplitud relativa de la ventana respecto al período total de estudio (r=w/T) fue de dos, tres, cuatros, seis, siete, ocho, nueve y doce meses, ya que resulta imposible determinar los valores ideales para cada enfermedad.
Se consideró significativo, si p< 0,05 (significancia alfa 0,05) por lo que hay evidencia estadística de que la agrupación observada no es producto del azar. 𝑉𝑎𝑙𝑜𝑟 𝑝=Pr(𝑆𝑤 ≥𝑛) ≥ 𝛼
Lo anteriormente descrito se estimó a través del software estadístico de análisis epidemiológico EPIDAT V.3.11, (software libre), desarrollado por el Servicio de Epidemiología de la Dirección Xeral de Innovación y Gestión da Saúde Pública de la Consellería de Sanidade (Junta de Galicia), con el apoyo institucional de la Organización Panamericana de la Salud (OPS-OMS).

2.3.1.3. Pronóstico de incidencia de virus rábico
La estimación predictiva de las muestras positivas a virus rábico a tres años plazo fue calculada mediante una estimación curvilínea para determinar el tipo de modelo (lineal, exponencial, logarítmico), que presentó la mayor bondad de ajuste (Coeficiente R2 ajustado). Para ello se utilizó la función “risk estimate” de SPSS V 21.0.
De esta manera, con la función que presentó el mejor ajuste se graficó una distribución de n puntos, donde el rango de la curva acumulativa y su intervalo de confianza al 95% quedó establecido por los argumentos mínimo, más probable y máximo. Cada uno de los puntos de la curva acumulativa tiene un valor X y una probabilidad p. Los puntos de la curva acumulativa se especificaron con valores y probabilidades cada vez mayores; para ello se usó el software trial @risk calculator de Palisade (www.palisade-lta.com/risk/).
2.3.1.4. Significancia
En todos los análisis se consideró una significancia de 0,05, donde los resultados del valor de p calculado menores que alfa (p < 0.05) se consideraron significativos.

3. RESULTADOS
3.1. Canal endémico para la circulación de virus rábico en Chile, período 2007 – 2012.
La figura 3-1 muestra el canal endémico de virus rábico para Chile y representa el escenario epidemiológico del país desde el año 2007 al 2012. Durante este período el país estuvo bajo condición de endemia, manteniendo una condición de ciclicidad, caracterizada por un marcado descenso de la incidencia durante los meses invernales y de primavera temprana para, posteriormente, en épocas estivales presentar una tendencia al alza. Durante el periodo comprendido entre abril-junio 2010; marzo-mayo y julio-septiembre del año 2012, se produjo un incremento de la incidencia de casos positivos por sobre la mediana y el percentil 75 (cuartil superior o zona epidémica) de la distribución, constituyendo de esta manera situaciones de clúster o brote epidémico.
3.2. Canales endémicos regionales de Chile para el periodo 2007-2012.
3.2.1. Zona central
La región de Valparaíso (Figura 3-2) se caracteriza por presentar aumentos de incidencia por sobre el percentil 75 durante temporalidades más extendidas, destacando lo que acontece entre los meses de marzo a agosto del 2010; enero a marzo del 2011 y agosto a octubre del 2012 respectivamente, siendo la región que mayor cantidad de superaciones del límite de alerta presenta en el país dentro de un mismo año.

La región Metropolitana (Figura 3-3) evidencia incrementos temporales en el año 2011 en los meses de junio y octubre, mientras que en el año 2012 se producen incrementos con características de clúster epidémicos entre los meses de febrero a junio.

En la región del Libertador General Bernardo O’Higgins (figura 3-4), se observan “peaks” de incidencia por sobre el percentil 75 en el año 2012, en los meses de abril a julio y octubre a diciembre.

En la región del Maule (Figura 3-5), se observan brotes de carácter anuales en los periodos de abril a mayo del 2007, julio a septiembre del 2008, octubre a noviembre del 2009, enero a marzo del 2011, marzo a mayo del 2012.
Figura 3-5. Canal endémico mensual para la circulación de virus rábico en murciélagos capturados en la región del Maule en el período 2007-2012, expresado como tasa de positividad.
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00

En la región del Biobío (figura 3-6) durante el año 2012 se destaca una tendencia de “serrucho” en el periodo comprendido de julio a marzo. Además, cabe destacar el aumento de incidencia y de elevada magnitud por tiempo prolongado en el periodo de marzo a julio del año 2010.

3.2.2. Zona Sur
La región de la Araucanía (Figura 3-7) el año 2007 se observan tres aumentos de la incidencia por sobre el percentil 75 en los meses de enero, septiembre y noviembre, posterior a estos eventos se registra un silencio epidemiológico durante dos años, manifestando nuevamente brotes epidemiológicos en los periodos de marzo del 2010, mayo 2011, diciembre 2012.


En la región de los Lagos (figura 3-8) se aprecian incrementos temporales en el año 2008; en el año 2011 se evidencia un brote epidemiológico desde enero hasta junio, teniendo ambos brotes características de prolongados o extendidos.
La región de Aysén (figura 3-9) presenta casos de incidentes anuales individuales de duración de no más de dos meses, en las fechas de octubre a noviembre del 2010, septiembre a noviembre del 2011 y julio a agosto del 2012. Durante el periodo abarcado por este estudio en los meses de marzo y abril se registra incidencia cero de murciélagos positivos a virus rábico.

En la región de Magallanes y Antártica Chilena (figura 3-10), la serie se manifiesta durante el periodo estudiado, con aumentos únicos de la incidencia anual en los periodos de junio a agosto del 2008, abril a junio del 2009 y marzo y mayo del 2009. Fue característico la ausencia de casos en los meses de enero a marzo durante todos los años comprendidos por este estudio.


3.3. Agrupaciones temporales detectadas para el virus rábico en Chile, periodo 2007-2012.
Respecto de la detección de agrupaciones temporales de casos positivos a rabia, según el método de Scan, (tabla 1), fue posible determinar la presencia de agrupaciones temporales (clúster) estadísticamente significativas (p<0 agrupaciones="" cuando="" cuatro="" de="" detecci="" doce="" dos="" embargo="" epidemiol="" estad="" fue="" fueron="" gicas="" la="" longitud="" meses="" n="" no="" nueve="" ocho="" p="" para="" respectivamente.="" seis="" significativas="" sin="" sticamente="" temporal="" temporales="" tres="" ventana="" ventanas="" y="">0,05) (Anexo 4).

En el año 2007, cuando la longitud de la ventana temporal fue de dos meses, se detectaron dos clústeres (p< 0,05), uno en el transcurso febrero y marzo y un segundo entre los meses de marzo y abril (ambos con veinte y nueve casos). Cuando la ventana epidemiológica fue ampliada a tres meses, se detectó un clúster que comprendió los meses de enero a marzo del mismo año (Figura 3-11).
En el año 2012, se registraron clústeres (p <0 2011="" 2012="" a="" abril="" casos="" cincuenta="" con="" cuando="" cuatro="" de="" del="" enero="" epidemiol="" fueron="" gicas="" incidentes="" junio="" las="" meses="" noviembre="" nueve="" ochenta="" ocho="" octubre="" p="" seis="" sesenta="" siete="" ventanas="" y="">
3.4. Estimaciones pronósticas de la incidencia de casos positivos de rabia en quirópteros, Chile.
Tal como lo muestra la figura 3-12, no se evidencia una relación lineal entre la incidencia de murciélagos positivos a virus rábico y el año de ocurrencia de la captura (p> 0,05), resultado, además, que el modelo lineal no es un predictor confiable (R2 0,045) para la estimación de la incidencia de positividad a virus rábico con el paso del tiempo. Al presentar una pendiente positiva (b= 0,011), indica que el virus tiene una ligera tendencia al alza.

4. DISCUSIÓN

4.1. Canales endémicos
El comportamiento de la incidencia de virus rábico en quirópteros durante el periodo comprendido entre el año 2007 y el año 2012 en Chile, presenta un comportamiento diferenciado en cada una de las regiones del país; hecho que también es reportado en Colombia por Brito-Hoyos y cols., (2013), ya que cuenta con climas variados en sus diferentes regiones, al igual que en Chile.
Según lo postulado por Ossa (2010), los aumentos de incidencia ocurridos en algunas regiones pueden ser explicadas por la presión que ejercen los procesos de urbanización intensiva, lo cual conlleva a la situación de fragmentación forestal, con la consecuente pérdida de hábitats obligando al desplazamiento de los especímenes hacia zonas urbanas o periurbanas, posibilitando un aumento de la incidencia (De Luca y cols., 2013).
Igualmente, los aumentos de incidencia como los reportados en este estudio, pueden ser explicados por el aumento de la oferta alimentaria y las buenas condiciones climáticas presentadas, ya que los meses en los cuales la velocidad del viento no supera los 20km/h, facilitan el vuelo de los murciélagos, no excediendo el gasto energético de estos al desplazarse, posibilitando un mayor contacto entre ellos y favoreciendo un mayor traspaso de virus rábico entre integrantes incluso de diferentes colonias (Ossa, 2010; Yuan y cols., 2011). Con estos resultados se podría postular que existiría también una transmisión del virus entre colonias vecinas de comunas colindantes.
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El incremento de la positividad de los murciélagos provenientes de la región del Biobío que se prolongó desde el mes de marzo del 2010 hasta julio del mismo año (Figura 3.6), comenzó inmediatamente posterior al terremoto del 27 de febrero del 2010; esto pude ser explicado por la tendencia de los murciélagos a refugiarse en techos de casas y espacios cavernosos que se volvieron inestables producto del movimiento sísmico, causando pérdida del refugio y obligándolos a desplazarse en busca de un nuevo lugar (Ronsholt y cols., 1998). Este mismo hallazgo epidemiológico también se repitió en la región de Valparaíso (Figura 3.2), con posterioridad al sismo de febrero del 2010. Adicionalmente y analizando retrospectivamente, similar situación fue reportada en año 1985 por Favi y Duran (2010), donde con posterioridad al terremoto de 1985 se registró un incremento en el número de capturas de murciélagos positivos.
Otros factores que favorecerían la transmisión de virus rábico entre especies y especímenes se describen las peleas entre individuos que comparten alojamiento, o bien, por la falta de discriminación de quirópteros enfermos que atacan a sus compañeros y por la cercanía entre especímenes (Streicker y cols., 2010, 2012).
Por el contrario, la disminución de la positividad en invierno, puede ser explicada por factores climáticos que afectan el comportamiento de los murciélagos. Un estudio realizado en la Región Metropolitana por Favi y cols (2011), reveló que los mayores “peacks” de incidencia que se registraron en las épocas de primavera y otoño, ya que tanto como los factores ambientales (temperatura, viento, precipitaciones) y la disponibilidad de alimento está a favor de esta especie; en caso contrario, en invierno (temperaturas bajo 10°C) éstos migran hacia otros hábitat o bien reducen su actividad, entrando en una etapa de letargo (Ossa, 2010), de modo que se reduce la frecuencia de vuelo y por consiguiente las capturas y denuncias. Los pequeños peacks de incidencia detectados durante las épocas frías se debieron a que los murciélagos con mayores reservas de grasas continuaron saliendo en búsqueda de alimentos (Dohmen y Beltrán, 2009).
Lo anterior ratificaría la presentación de un mayor número de brotes en temporada cálida ya que las condiciones climáticas resultan favorables para que esta especie manifieste su comportamiento natural.
Las bajas o casi nulas tasas de capturas en el norte pueden ser explicadas por la ecología de los murciélagos, en un estudio de Escobar y cols (2013), se determinó que la principal especie pobladora de las regiones nortes de Chile corresponde a Lasiurus cinereis, esta especie a parte de los hábitats habitual también se puede apreciar en lugares desérticos, además no viven en colonia, debido a esto se justifican las bajas tasas de capturas en el norte del país, ya que es raro de por si encontrar uno de ellos cerca de las zonas urbanas y además al no vivir en colonia no se permite el muestreo (Anderson,2002).
Respecto de la circulación de virus rábico en países limítrofes a Chile, Argentina cursó silencio epidemiológico por veinte y cinco años, hasta que el año 1991 se reportó el primer caso positivo de un espécimen de Tadarida brasiliensis, a propósito de una mordedura a una menor de edad. En la ciudad de Buenos Aires y alrededores el murciélago insectívoro Tadarida brasiliensis representa más del 90% de los especímenes confirmados positivos (Dohmen y Beltrán, 2009). En Perú, estudios informan que la especie predominante en los diagnósticos positivos de rabia corresponde a la especie Desmodus rotundus (murciélago hematófago); además la vigilancia rutinaria de la enfermedad se encuentra ausente, activándose solo cuando se informan posibles brotes (Lopez, 2007; Navarro y cols, 2007). En Brasil se registra un aumento importante de casos de rabia humana transmitida por murciélagos, un estudio realizado por Schneider (1995) concluye que esto es a consecuencia de la diminución de los animales domésticos de interés económico y los murciélagos se verían obligados a

alimentarse de sangre humana. Por otra parte, en Bolivia la incidencia es de carácter irregular sin presentar comportamiento estacional, sin embargo la confiabilidad del sistema de vigilancia pone en duda los resultados obtenidos (Scortti y cols., 1997).
4.2. Agrupaciones temporales

Al comparar el canal endémico de rabia en Chile (Figura 3.1) con el método de detección de conglomerados (Tabla 1), denota concordancia entre ambos métodos, en la cual el método Scan coincide con los brotes ocurridos en los periodos de Enero a marzo del 2007 y noviembre del 2011 hasta mayo del 2012. Así los canales endémicos permitirían caracterizar las series temporales (Dórea y cols., 2013), mientras que el análisis mediante técnicas de detección de agrupaciones temporales permitirían la determinación de posibles patrones de la enfermedad que no serían debidos al azar.
El método Scan es capaz de predecir el comportamiento de una enfermedad que sea endémica en un área, que posea cierta ciclicidad y que cuente con un gran número de datos, pero lo anterior sólo se cumple mientras los factores de riesgo de la población no varían. Debido a ello se hace necesario combinar el método Scan con otros modelos estadísticos, los cuales permiten cierta flexibilidad en la distribución esperada de los resultados. (Robertson y cols., 2010)
Las diferencias que se produjeron en la significancia de dos, tres, cuatro, seis y ocho meses está explicada por la longitud de la variación de la ventana (Casas y cols., 2003). Ya que a medida que la longitud de ventana va aumentando también lo hace la incidencia acumulada, siendo así menos probable que altos valores de incidencia acumulada se vuelvan a repetir en la misma serie lineal.

Sin embargo, la sensibilidad que posee el método Scan es mayor que el de los canales endémicos, ya que éste, al no tener un componente espacial sino temporal, resulta ser adecuado para estudiar enfermedades que cambian su estado de presentación en el tiempo y que no está distribuida uniformemente en el espacio, permitiendo entender el proceso su presentación (Ward y Carpenter, 2000).
Los “clústeres” observados en este trabajo pueden ser explicados por que los brotes de rabia están condicionados por un estrés adicional como transporte, nuevas habitaciones o altas temperaturas ambientales (Ronsholt y cols., 1998). Adicionalmente se pueden agregar factores tales como: la globalización, aumento de la población, destrucción de hábitats naturales y cambio climático, que causan la translocación de los animales infectados, explicando así la aparición de brotes de virus rábicos (Ward, 2014).
Un estudio Davis y cols. (2012) intenta explicar la baja transmisibilidad del virus rábico en razón a que solamente los animales inmunocomprometidos desarrollaran la enfermedad, por otra parte, cepas virulentas resultan ser fatales para los murciélagos durante la fase centrifuga de la migración del virus, de esta forma, el virus no lograría alcanzar las glándulas salivales para seguir con el proceso de transmisión o incluso es posible que los murciélagos juveniles no sean infectados debido a presencia de anticuerpos maternales, aunque la relación entre la función inmune y la susceptibilidad del individuo aún se encuentra sin aclarar.

Además se debe considerar que el periodo de incubación del virus en el murciélago es variable (en un rango de al menos 14 hasta 290 días), dependiendo de la zona de exposición, la variante a la cual el animal se ve expuesto y la inmunocompetencia de este (Davis y cols., 2012).
Por contraparte Pape y cols. (1999) en un estudio concluyeron que el 15% de los murciélagos enviados al CDPHE (Colorado Department of Public Health and Environment) fueron positivos al virus rábico, pero aun así se debe recalcar que todos los murciélagos usados para este estudio presentaron un comportamiento anormal, siendo catalogados como muestra sospechosas.
La presentación de clústeres temporales se puede ver influenciada debido a que el monitoreo de rabia en Chile se efectúa de forma pasiva, enviándose muestras de colonias periódicamente al ISP. Cuando se registra un espécimen positivo a virus rábico se activa el sistema de vigilancia activo el cual es llevado a cabo mediante muestreo de colonias cercanas a la proveniencia de este (Escobar y cols., 2013).
4.3. Estimación pronóstica
Al realizar un modelo de regresión lineal para lograr obtener una estimación pronóstica de la incidencia de virus rábico en quirópteros chilenos, se logró determinar que este modelo estadístico no se ajusta a la realidad del comportamiento de la enfermedad en el país, ya que la distribución de los casos presentó una bondad de ajuste no favorable, y una pendiente levemente positiva, lo cual sugiere que la incidencia de rabia en murciélamurciélagos iría en aumento de
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manera ligera, situación que no se acerca a la realidad del territorio nacional debido a que la rabia es una enfermedad cíclica, la cual dispone de múltiples factores para su presentación tales como temperatura ambiental, velocidad del viento, disponibilidad de alimento, precipitaciones, stress, estado inmune del individuo y intensidad del monitoreo y capturas (Davis y cols., 2012; Escobar y cols., 2013; Ossa, 2010; Ronsholt y cols., 1998; Yuan y cols., 2011).
Los resultados descritos en este estudio concuerdan con los reportados por Favi y cols, (2011), donde la mejor representación de la estimación pronóstica en la región Metropolitana fue un modelo de doble inverso de regresión, con un coeficiente de correlación de 0,74 y una pendiente de 0,0134, manifestando también una tendencia al alza de casos positivos de manera no lineal .
Los modelos lineales infieren que todo contacto ocurrido resultará en infección, además asumen que la población se encuentra espacialmente homogénea distribuida, situación contraria a Chile donde la distribución es irregular, por lo tanto los modelos no lineales permiten apreciar las posibilidades de un evento y, poseen la ventaja que tienden a estimar a la población susceptible hacia el infinito, no descartando la posibilidad de enfrentarse a brotes de mayor envergadura (Ball, 1991).
Los modelos no lineales constituyen una excelente opción para caracterizar epidemias conformadas por poblaciones dinámicas, ya que el tamaño del grupo estudio no se mantiene constante, (Ball, 1991) Esto se debe principalmente a que las enfermedades que siguen modelos no lineales tienden a oscilar frente a fluctuaciones de clima, fertilidad del hospedero o la tasa de transmisión, factores que pueden llevar a patrones dinámicos complejos (Bolzoni y cols., 2008), además de considerar también que la tasa de infección de virus rábico es dependiente de dos componentes los individuos susceptibles y los infectivos (Ishikawa, 2009).

5. CONCLUSIONES
De acuerdo a los objetivos y resultados de la presente memoria, se concluye lo siguiente:
- La construcciónde los canales endémicos permitió evidenciar que en Chile la presentación de virus rábico en quirópteros posee un comportamiento cíclico, presentando los mayores peaks de incidencia en épocas estivales. Por otra parte, el comportamiento epidemiológico del virus rábico no es uniforme en las diferentes regiones del país, siendo afectado o condicionado este por el sistema de vigilancia, eventos naturales tales como (sismos, condiciones ambientales, transmisibilidad viral intracolonia).
- De la hipótesis de las agrupaciones temporales, se rechaza la hipótesis nula (H0) ya que al nivel de significancia alfa (p<0 2007="" 2011="" 2012="" a="" abril="" agrupaciones="" al="" azar="" cl="" constituyendo="" cuatro="" de="" del="" demostrando="" determinaron="" distribuci="" dos="" el="" en="" enero="" epidemiol="" estas="" explorar="" febrero="" fue="" gicas="" hasta="" la="" los="" marzo="" mayo="" meses="" n="" no="" noviembre="" o="" ocho="" octubre="" p="" periodos="" que="" respectivamente="" resultado="" se="" seis="" steres="" temporales.="" temporales="" tres="" ventanas="" y="">- Del pronóstico de la incidencia de virus rábico se acepta la hipótesis nula (H0), por cuanto no fue posible establecer un modelo lineal significativo debido a que el coeficiente de correlación de dicho modelo fue de 0,045; por otra parte, los modelos no lineales, explicaron con un 95% de confianza el comportamiento del virus rábico en Chile.

- Adicionalmente, tanto el método Scan como los canales endémicos son efectivos para la vigilancia epidemiológica de una determinada enfermedad; la diferencia radica en que un canal endémico es un método descriptivo de un evento y el método Scan es más sensible detectando conglomerados.

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