BOLETÍN INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE VOL 5 | Nº 5 | MAYO 2015
1.-
ANTECEDENTES
La rabia, identificada en 1880 por Louis Pasteur,
es una de las enfermedades más antiguamente
reconocida, considerada como una de las zoonosis
más importantes en el mundo (1). Es producida
por un virus ARN, orden Mononegavirales, familia
Rhabdoviridae y género Lyssavirus que infecta a
numerosos animales, especialmente mamíferos (2).
La rabia afecta al sistema nervioso central de
animales de sangre caliente, incluidos los humanos.
El período de incubación de la enfermedad es
generalmente prolongado, sin embargo puede variar
dependiendo del genotipo viral y del punto de entrada,
entre otros factores. Se transmite mediante la saliva
de los animales infectados, principalmente por
mordedura. También se ha documentado la infección
por inhalación del virus, por ejemplo, en el entorno de
una cueva de murciélagos densamente poblada (1).
El virus permanece, en la puerta de entrada
durante un periodo de tiempo, luego avanza a través
del sistema nervioso hasta el cerebro. En este lugar,
el virus se multiplica rápidamente y se manifiestan
los signos clínicos, una vez que estos se presentan
la enfermedad es siempre fatal en los animales.
De acuerdo a los signos, es posible clasificar
la enfermedad en rabia furiosa y rabia muda. La
primera de ellas, se caracteriza por animales
ansiosos, altamente excitables y/o agresivos con
periodos intermitentes de depresión, pueden
mostrar súbitos cambios del comportamiento y
atacar sin provocación. A medida que progresa la
enfermedad, son comunes la debilidad muscular, la
pérdida de coordinación, convulsiones y parálisis
progresiva que conduce a la muerte.
La rabia muda o paralítica, se caracteriza
por animales que se presentan deprimidos o
inusualmente dóciles. Frecuentemente presentan
parálisis, en general de la cara, garganta y cuello,
lo que se manifiesta por expresiones faciales
anormales, salivación excesiva e incapacidad
para tragar. La parálisis puede afectar al cuerpo,
en primer lugar a las patas traseras y después se
extiende rápidamente a todo el cuerpo con coma
y muerte subsecuente.
Las sospechas de la enfermedad pueden
basarse en los signos clínicos, no obstante, se
requieren pruebas de laboratorio para confirmar el
diagnóstico.
La rabia es una enfermedad de distribución
mundial, que se mantiene principalmente a
través de dos ciclos epidemiológicos: rabia
urbana, en la que los perros son responsables del
mantenimiento y transmisión de la enfermedad a
los seres humanos, y la rabia silvestre, en la cual
la enfermedad se mantiene y se transmite por los
mamíferos silvestres (1).
Actualmente en Estados Unidos, más del 90%
de los casos notificados, corresponden a animales
silvestres (carnívoros salvajes y murciélagos);
antes de 1960, la mayoría de los casos ocurrían en
animales domésticos (3).
En Chile, la rabia urbana fue endémica entre
los años 1950 y 1960, registrándose numerosos
casos en humanos y animales. Esto llevó a la
instauración en 1960 de un Programa de Control y
Prevención de la Rabia en el país, con el objetivo
de controlar esta enfermedad en el reservorio más
importante, los perros. Dada la efectividad de estas
y otras medidas adoptadas, el último caso de rabia humana transmitida por perros en el país data de
1972. En 1996 se reportó un caso en un niño de
siete años de edad, confirmándose murciélago
insectívoro como su fuente de infección (Tadarida
brasiliensis) (4), en el año 2013 se confirmó un
caso Encefalitis Rábica en un paciente, sexo
masculino de 24 años de edad, cuya fuente de
infección no pudo ser confirmada ya que no fue
posible aislar el virus que probablemente fue
neutralizado con los altos títulos de anticuerpos
antirrábicos del paciente y por lo tanto no se
identificó la variante viral.
La importancia de los animales silvestres en
la transmisión de la rabia fue reconocida en Chile
en 1985, cuando se detectó por primera vez rabia
en murciélagos insectívoros de la especie Tadarida
brasiliensis (5).
Hasta ese momento, todas las acciones del
Programa de Control y Prevención de Rabia
estaban focalizadas sobre las especies domésticas,
principalmente perros. El reconocimiento de los
murciélagos como reservorios de la enfermedad
en Chile, hizo que se ampliaran las acciones de
vigilancia epidemiológica hacia esas especies. A
partir de entonces, el patrón epidemiológico de la
rabia en nuestro país, se ha caracterizado por una
endemia en quirópteros (5).
En Mayo de 2015, se recibió en la Sección Rabia
del ISP, la muestra de un perro de 3 meses de edad
con un cuadro clínico de encefalitis, proveniente
de la Región de Biobío. El análisis de la muestra
a través de la técnica de Inmunofluorescencia
Directa, fue positivo para virus rábico, al realizar
la tipificación viral, tanto antigénica como
genética, se identificó la variante viral asociada a
murciélago Tadarida brasiliensis, lo que permitió
concluir, en este caso, que la fuente de infección
fue proveniente de un murciélago insectívoro de la
especie antes mencionada.
El Instituto de Salud Pública de Chile (ISP),
es el Laboratorio de Referencia Nacional de
Diagnóstico de Virus Rábico en el país, donde
se realiza el estudio de las muestras de especies
susceptibles de presentar la enfermedad, en el
marco del Programa de Vigilancia de Rabia en
animales y donde se realiza la confirmación de
Rabia Humana en casos clínicos sospechosos.
Desde el año 2005 la Sección Rabia ISP
tiene la autorización de la Organización Mundial
de Sanidad Animal (OIE) a través de la Agencia
Nacional de Seguridad Sanitaria de la Alimentación,
Medio Ambiente y el Trabajo de Francia (ANSES)
para realizar la cuantificación de Anticuerpos
Antirrábicos de mascotas que ingresan a países de
la Unión Europea
MATERIALES Y MÉTODOS
La Sección Rabia del Subdepartamento
de Enfermedades Virales del ISP realiza el
diagnóstico de rabia animal, mediante la Técnica
de Inmunofluorescencia Directa y realiza la
identificación antigénica por inmunofluorescencia
indirecta con anticuerpos monoclonales y el
secuenciamiento genético de la nucleoproteína.
Se estudiaron todas las muestras de origen
animal recibidas para el diagnóstico de virus rábico
entre enero del año 2010 y diciembre de 2014 por el
Instituto de Salud Pública de Chile.
Los datos se capturaron y procesaron en el
paquete Excel 2010 y el software estadístico Stata
13. Los resultados se representaron en tablas y
gráficos.
3.-
RESULTADOS VIGILANCIA DE
LABORATORIO
En el periodo comprendido entre el 2010 y 2014,
la Sección Rabia recibió 9.253 muestras de origen
animal para la vigilancia de presencia de virus rabia.
Se observó una tendencia al descenso del
número de muestras recibidas entre los años 2010
y 2012, seguido de un aumento en el año 2013 y
2014 (Figura 1).
Instituto de Salud Pública de Chile. Del total de muestras recibidas el 65,8% (6.092/9.253) correspondió a sospecha y el 34,2%
(3.161/9.253) a vigilancia. Se observó un aumento de la representación porcentual de las muestras recibidas
correspondientes a sospecha, pasando de 52,5% en el año 2010 al 77,6% en el año 2014 (Figura 2).
De las muestras recibidas, 195 no fueron aptas para procesamiento (2,1%), de las muestras procesadas
el 5,2% (467/9.058) resultaron positivas para virus rabia y el 94,8% (8.591/9.058) fueron negativas.
Durante el año 2012 y 2013 se confirmaron 94 muestras por año, mientras que en el año 2014 se
confirmaron 136 muestras.
El porcentaje de positividad de las muestras recibidas varió de 3,1% en al año 2010 a 6,2% en el año
2014 (Figura 3).
Instituto de Salud Pública de Chile. La figura 4 presenta los resultados de la vigilancia por mes y año, observándose un mayor número de
muestras recibidas y confirmadas en los meses de primavera y verano.
El 32,4% (2.995/9.253) de las muestras recibidas procedían de la Región Metropolitana, el 11,6%
(1.069/9.253) de Biobío y el 11,5% (1.068/9.253) de Valparaíso (Tabla 1).
R (+) R (+) R (+) R (+) R (+)
Arica 62 0 72 0 85 0 66 0 74 0
Tarapacá 131 0 81 0 36 0 125 0 39 0
Antofagasta 1 0 0 0 0 0 7 0 44 0
Atacama 54 0 85 0 92 0 45 0 11 0
Coquimbo 18 7 32 1 14 1 20 1 21 1
Valparaíso 148 8 122 10 171 15 293 23 334 31
Metropolitana 948 32 524 27 446 38 348 36 729 34
O´Higgins 149 2 125 5 85 2 127 6 174 15
Maule 113 7 196 20 188 27 161 15 246 27
Biobío 232 5 183 8 180 3 191 5 283 15
Araucanía 102 0 153 6 126 3 136 4 147 7
Los Ríos 81 0 74 3 61 3 124 2 81 2
Los Lagos 12 1 43 0 17 2 24 2 36 1
Aysén 8 0 15 0 9 0 8 0 17 1
Magallanes 0 0 16 1 4 0 17 0 31 2
Total 2059 62 1721 81 1514 94 1692 94 2267 136
R: Muestras recibidas. (+): Muestras confirmadas.
Fuente: Sección Rabia. Instituto de Salud Pública de Chile.
2014
Tabla 1. Muestras de Rabia Animal, según resultado y región de procedencia. Chile 2010 - 2014.
Región 2010 2011 2012 2013
Instituto de Salud Pública de Chile. El 71,1% (6.580/9.253) de las muestras recibidas correspondió a murciélagos, el 25,6% (2.366/9.253)
a perros, el 2,5% (234/9.253) a gatos y el 0,7% (65/9.253) a otras especies. Se registraron resultados
positivos a virus rabia sólo en murciélagos hasta el año 2014 (Figura 5).
Se realizó la tipificación viral (antigénica y/o genética) del 97,6% (456/467) de las muestras positivas
para virus rábico, el 90,4% (412/456) correspondieron a murciélagos Tadarida brasiliensis, 7,0% (32/456)
correspondió a Lasiurus sp., 1,8% (8/456) correspondió a Histiotus sp. y el 0,9% (4/456) a Myotis
chiloensis (Figura 6).
Instituto de Salud Pública de Chile.
CONCLUSIONES:
El 65,8% de las muestras recibidas en el periodo
enero 2010 a diciembre 2014 correspondió a
sospecha y el 34,2% a vigilancia.
El 5,2% del total de muestras procesadas fueron
positivas para virus rábico.
El 32,4% de las muestras recibidas procedían de
la Región Metropolitana, el 11,6% de Biobío y el
11,5% de Valparaíso.
Todos los resultados positivos a virus rábico
correspondieron a muestras de murciélagos
insectívoros.
En el país existe la circulación de 4 variantes
virales las cuales están asociadas a los principales
reservorios de rabia Tadarida brasiliensis, Histiotus
sp., Lasiurus sp. y Myotis chiloensis.
BIBLIOGRAFÍA
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Disponible en: http://www.ispch.cl/seccionrabia
miércoles, 27 de julio de 2016
viernes, 22 de julio de 2016
SOSPECHA DE LENGUA AZUL EN CHILE: UNA VISIÓN PERSONAL Dr. René Ortega Vásquez Julio, 2016
Sospecha de Lengua Azul en Chile: una visión
personal
Dr. René Ortega Vásquez
Laboratorio de Virología Veterinaria
Universidad de Concepción
Desde hace unas semanas ha existido alarma
debido a la aparición de ovinos con serología positiva al virus de la Lengua
Azul en la Séptima Región de nuestro país, una duda que surge inmediatamente es
¿Cuál es la importancia de este hallazgo?.
El virus de la lengua azul pertenece al Genéro
Orbivirus de la Familia Reoviridae
(Thiry et al., 2006). Corresponde a
un virus que tiene como genoma un dsRNA de 10 segmentos, con cápside
icosahédrica y no tiene envoltura lipídica, o sea es desnudo (Verwoerd et al., 1972). Debido a las características
de su genoma, aparte de mutar constantemente puede recombinar o reordenar sus genes
(Barros et al., 2007; Cêtre-Sossah et al., 2010), como hacen todos los
virus segmentados como por ej. ortomixovirus, bunyavirus o arenavirus. Además,
estos agentes son arbovirus (arthropde-borne virus) o sea son transmitidos por artrópodos (de
la Familia Culicidae o
vernacularmente Culicoides) como vectores biológicos (Mellor y Wittmann, 2002;
Mertens et al., 2004), que replican
al agente, siendo una fuente adicional de variación genética para estas
especies virales, debido a que los vectores biológicos son el lugar ideal para
realizar el reordenamiento genético (Mertens et al., 2004). Este virus infecta tanto rumiantes silvestres como
domésticos, siendo los ovinos, los más susceptibles desde el punto de vista de
la signología clínica (McLachlan 1994, 2004).
Estas características biológicas del orbivirus
han generado que en la actualidad existan 25 serotipos reportados de virus
Lengua Azul (Hofmann et al., 2008).
Estas variantes serológicas se distribuyen, en general en zonas tropicales y
subtropicales del planeta. Aunque, esta distribución ha variado debido a que el
serotipo 8 se ha diseminado por zonas más frías, como por ejemplo Holanda
(Thiry et al., 2006).
A lo largo de Sudamérica los serotipos
detectados son 1, 3, 4, 6, 8, 12, 14, 17, que no son exactamente los mismos que
los detectados en Norte y Centroamérica, siendo los países que más reportan en
la región y los únicos que han aislado el virus, Argentina y Brasil. Sin
embargo, más que aislamientos e identificación molecular del virus, lo que se
declara son detecciones serológicas positivas (Legisa et al., 2013). Según los datos de la OIE (WAHIS), anualmente estos
países reportan que el virus existe en diversas zonas de su territorio, lo que
denota la dificultad que significa el Control del virus. Esta condición
sudamericana tiene influencia para Chile principalmente por su situación con
los países limítrofes, Argentina por el sur, Perú y Bolivia por el norte, donde
no hay que descuidar el rol que podrían cumplir los camélidos sudamericanos en
el riesgo de introducción de la enfermedad a Chile. En el caso de Argentina el
serotipo clásicamente detectado es el 4, aunque debido a la distribución de
seroconversión descrita para este País en sustantivamente más amplia.
En Chile, el virus y la enfermedad nunca se ha
reportado. Sin embargo, el riesgo de introducción siempre está latente. En
múltiples oportunidades se ha sospechado del ingreso de la enfermedad,
principalmente por encontrar animales seropositivos (Tamayo et al., 1983, 1985). Esto podría
coincidir con infecciones con virus apatógenos o subclínicos. Al parecer, la
alarma originada la última semana de Abril correspondería a la misma situación,
pero hay antecedentes para observar este evento con cautela, principalmente por
la cantidad de animales seropositivos. La serología, según la información
entregada por el SAG es reaccionante con el serotipo 17 * (que ha sido descrito
en Sudamérica, pero Argentina no tendría reportes o detecciones, aunque esto no
descartaría la introducción por esta vía). El SAG sigue realizando un monitoreo
serológico en 4 fases para determinar el alcance que ha tenido la serología
positiva y la cantidad de animales seropositivos, en un plan de vigilancia que
contempla la realización de diagnóstico a más de 130.000 animales, labor que se
intensificará en las próximas semanas *.
Lo importante de esto es que la OIE nos sigue
reconociendo como libres de infección para el virus de la lengua azul. El punto
es que pasará con la temporada de veranadas 2016-2017, el trabajo que se
avecina es arduo y espero que el SAG disponga de todas las facilidades y los
recursos para realizar una vigilancia exhaustiva de nuestra frontera.
*
http://www.udec.cl/panoramaweb2016/?q=node/13645
Bibliografía
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jueves, 21 de julio de 2016
BREVE RESEÑA SOBRE LOS MORBILLIVIRUS DE LOS CETÁCEOS. Andrés Rojas 2004
BREVE RESEÑA SOBRE LOS MORBILLIVIRUS DE LOS CETÁCEOS
Boletín GEAS 2004, volumen VI, Núm 1 - 4 18 Morbillivirus en Cetáceos Año 2004 Volumen VI Número 3 Andrés Rojasα
ETIOLOGÍA El Morbilivirus de los cetáceos es un miembro de la familia Paramyxoviridae. Los viriones contienen una secuencia linear simple de ARN en sentido negativo de 15, 702 kilobases. Los viriones poseen un diámetro de 150 nm y son pleomórficos (Virus Taxonomy Online, 2004).
EPIDEMIOLOGÍA Las especies afectadas incluyen a los delfines mulares (Limpscomb et al., 1994; Kraft et al., 1995; Lipscomb et al., 1996; Reidarson et al., 1998; Taubenberger, 2000), delfines listados (Dherman et al., 2004; Barrett et al., 1993), ballenas con aleta (Dierauf y Gulland, 2001), marsopas de harbor, ballenas piloto (Taubenberger, 2000) ballenas calderón, delfines comunes, delfines oscuros y delfines costeros (Tabla 1) (Limpscomb et al., 1994; Fowler y Millar, 2003). Tabla 1. Especies de cetáceos afectados por morbilivirus y rango geográfico del morbilivirus hasta ahora reportado. Modificado de Dierauf y Gulland (2001). Especie Afectada Zona Geográfica de animales afectados Tipo de morbilivirus Delfín mular (Turciops truncatus) Costa Atlántica de los Estados Unidos y Golfo de México PMV (morbilivirus de las marsopas) DMV (morbilivirus de los delfines) Delfín común (Delphinus delphis) Pacifico Este DMV (morbilivirus de los delfines) Delfín listado (Stenella coeruleoalba) Mar Mediterráneo y costas del Pacífico Japonés DMV (morbilivirus de los delfines) Delfín oscuro (Lagenorhynchus obscurus) Pacifico Este DMV (morbilivirus de los delfines) Delfín costero (Delphinus delphis ponticus) Pacifico Este DMV (morbilivirus de los delfines) Ballena piloto (Globicephala melas) Atlántico oeste, Bahía de Delaware PWMV (morbilibirus de las ballenas piloto) Ballena calderón (Globicephala macrorhynchus) Atlántico oeste PWMV (morbilibirus de las ballenas piloto) Ballena de aleta (Balaenoptera physalus) Atlántico oeste, costas de Bélgica PWMV (morbilibirus de las ballenas piloto) Marsopas de harbor (Phocoena phocoena) Atlántico oeste, costas de Irlanda del Norte PMV (morbilivirus de las marsopas) La transmisión es horizontal, diseminándose por contacto directo o por aerosoles respiratorios. No hay predisposición por sexo pero si se ha observado que aparentemente los delfines mulares del mediterráneo son más susceptibles a la enfermedad, en los cuales se cree que anualmente causa grandes mortalidades. Las infecciones pueden ser mixtas, ya que en los delfines mulares afectados en 1993 cerca de las costas de México se encontraron anticuerpos contra el DMV y el PMV (Taubenberger et al., 1996). Hasta ahora, este virus no parece ser zoonótico (Dierauf y Gulland, 2001).
PATOGÉNESIS Una vez que el virus ingresa, la replicación viral comienza en el bazo, nódulos linfáticos y tonsilas, causando viremia, pirexia y leucopenia inicialmente. Posteriormente el virus continua replicándose asociado a tejidos linfoides, pero al mismo tiempo éste comienza a diseminarse, asociado a leucocitos de la piel, membranas mucosas del sistema respiratorio, gastrointestinal, urogenital y sistema nervioso; causando un segundo periodo febril. Los sistemas mas afectados son el sistema respiratorio y el sistema nervioso (Fowler, 1999). En el sistema respiratorio se produce una neumonía bronquial y alveolitis con congestión, edema y exudación serofibrinosa, proliferación de neumocitos tipo II y sincitios, pudiéndose observar en cortes histológicos (Lipscomb et al., 1994; Dierauf y Gulland, 2001). En el cerebro se produce necrosis neuronal, gliosis, infiltración perivascular de células inflamatorias, desmielinisación con astrocitosis y sincitios, lesiones características de una encefalitis, la cual tiende a ser una encefalitis no purulenta (Dierauf y Gulland, 2001). También hay depleción del tejido linfoide en los nódulos linfáticos (Lipscomb et al., 1994; Dierauf y Gulland, 2001).
SIGNOS CLÍNICOS Los signos clínicos incluyen pobre condición corporal, distrés respiratorio, cianosis de membranas mucosas, signos nerviosos de encefalitis, descarga nasal y ocular; en hembras preñadas puede producirse aborto. Es común encontrar una alta carga parasitaria tanto de ectoparásitos como de endoparásitos, así como también presencias de enfermedades mitóticas o bacterianas secundarias debido a la depleción del sistema inmune (Tabla 2) (Dierauf y Gulland, 2001; Fowler y Miller, 2003). Tabla 2. Etiología, signos clínicos, diagnóstico y tratamiento de los morbilivirus de los cetáceos. Tomado y modificado de Fowler y Miller (2003). Tipo de morbilivirus Signos clínicos más Importantes Diagnóstico Tratamiento DMV Pobre condición corporal, distrés respiratorio, signos nerviosos, alta carga parasitaria tanto de ectoparásitos como de endoparásitos. Neutralización viral, cultivo viral, inmunohistoquímica, PCR, microscopia electrónica No hay tratamiento o vacunas disponibles, terapia de soporte, cuarentena. PMV Pobre condición corporal, distrés respiratorio, signos nerviosos, alta carga parasitaria tanto de ectoparásitos como de endoparásitos. Neutralización viral, cultivo viral, inmunohistoquímica, PCR, microscopia electrónica No hay tratamiento o vacunas disponibles, terapia de soporte, cuarentena. PWMV Pobre condición corporal, distrés respiratorio, signos nerviosos, alta carga parasitaria tanto de ectoparásitos como de endoparásitos. Neutralización viral, cultivo viral, inmunohistoquímica, PCR, microscopia electrónica No hay tratamiento o vacunas disponibles, terapia de soporte, cuarentena. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa principalmente en la observación histológica de lesiones características y la demostración del virus en los tejidos (principalmente pulmón y cerebro) por medio de inmunohistoquimica, así como técnicas de PCR (Kennedy et al., 1991; Barrett et al., 1993; Lipscomb et al., 1996; Schulman et al., 1997). El aislamiento viral se ha realizado a partir de los riñones del animal, posterior a la necropsia (Dierauf y Gulland, 2001; Fowler y Miller, 2003). La neutralización viral se puede realizar en forma pareada y lo que se busca es un aumento considerable del titulo de anticuerpos IgM contra el virus (Tabla 2) (Fowler, 2003). La microscopia electrónica también ha sido utilizada (Fowler y Miller, 2003).
TRATAMIENTO No hay tratamiento o vacunas disponibles, lo que se utiliza es la terapia de soporte. La mortalidad tiende a ser alta en poblaciones susceptibles. Se recomienda la cuarentena par evitar su diseminación (Dierauf y Gulland, 2001; Fowler y Miller, 2003).
IMPACTO SOBRE LAS POBLACIONES SALVAJES DE CETÁCEOS A lo largo de la década de los años 90 y hasta la actualidad, el morbilivirus de los cetáceos ha emergido como el patógeno de mayor importancia en cetáceos salvajes, causando grandes epidemias en los océanos Atlántico, Pacífico y Mediterráneo (Fowler y Miller, 2003).
En la actualidad, 14 de las 18 especies de Odontocetos en el Atlántico Oeste, desde el Ártico canadiense hasta el Golfo de México, presentan anticuerpos contra este virus; no se conoce nada acerca de la presencia y prevalencia del morbilivirus en las costas americanas más allá de esta área geográfica. Algunas de las especies de cetáceos son migratorias, principalmente miembros de la subfamilia de los Misticetos, las cuales migran anualmente hacia el Sur del continente americano, escapando del invierno, en busca de comida y un lugar para dar a luz y tener sus crías, antes de su regreso hacia el Norte (Dierauf y Gulland, 2001). Estas especies pueden actuar como vectores y reservorios biológicos del morbilivirus, y teniendo en cuenta la alta mortalidad en las poblaciones susceptibles (posiblemente libres del virus), supone un posible riesgo para las especies de cetáceos de la parte Centro y Sur del continente americano (Fowler y Cubas, 2001).
BIBLIOGRAFÍA
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miércoles, 20 de julio de 2016
HERPES VIRUS TIPO 4 EN LA REPRODUCCIÓN BOVINA J.M. Díaz et al 2016
Herpesvirus bovino tipo 4 en la reproducción bovina
El virus puede estar involucrado en metritis y abortos
El objetivo de este artículo es revisar y discutir la información disponible en la actualidad respecto a la relación del BoHV-4 con las diferentes patologías reproductivas bovinas.
José Manuel Díaz Cao [1], Alberto Prieto [1], Pablo Díaz [1], Javier Moral [2], Antonio Iglesias [3], Luis Ángel Quintela [4], Patrocinio Morrondo [1] y Gonzalo Fernández [1].
1. Investigación en Sanidad Animal de Galicia (Invesaga). Departamento de Patología Animal. Facultad de Veterinaria de Lugo (USC).2. Sociedad Veterinaria del Eo SLP, Vegadeo, Asturias.
3. Departamento de Anatomía y Producción Animal. Facultad de Veterinaria de Lugo (USC).
4. Departamento de Patología Animal. Unidad de Reproducción y Obstetricia. Facultad de Veterinaria de Lugo (USC).
El herpesvirus bovino 4 (BoHV-4) ha adquirido una progresiva consideración en la patología reproductiva bovina en los últimos años y sin embargo es relativamente desconocido en la práctica clínica veterinaria. Su asociación con la enfermedad clínica ha sido siempre un tema controvertido, al aislarse tanto en animales sanos como en otros con diversidad de signos clínicos. El BoHV-4 comparte algunas características con otros herpesvirus bovinos (como el responsable de la IBR): es capaz de establecer infecciones latentes que pueden reactivarse ante un estímulo inmunosupresor (Dubuisson et al., 1989); pero en general, presenta importantes diferencias, sobre todo a nivel biológico, genético y antigénico. De forma general, se considera que la principal célula de latencia son los macrófagos (Donofrio y van Santen, 2001). Esto supone un arma de doble filo a la hora de entender la asociación del patógeno con la enfermedad. Por un lado, justifica su presentación en diferentes patologías: la llamada a las células inflamatorias tras una infección localizada puede llevar a que el virus sea transportado hasta la zona lesionada, dónde puede replicarse activamente y contribuir al agravamiento del proceso. Pero, por otra parte, no permite descartar fácilmente que la detección del virus sea debida a que sea transportado a una zona inflamada desempeñando un efecto testimonial. En este contexto, cuando han intentado reproducirse diferentes signos clínicos experimentalmente, la obtención de un cuadro clínico similar al detectado en los animales ha tenido un éxito variable e inconsistente. Por lo que en el pasado ha sido considerado un virus pasajero (Thiry et al., 2000). Sin embargo, una serie de artículos recientes han llamado la atención respecto a su potencial asociación con enfermedades reproductivas, principalmente metritis. Además, estudios in vitro han demostrado su tropismo por las células endometriales (Donofrio et al., 2007).
Como se trata de un virus con una alta variabilidad genómica y se ha hallado en diferentes patologías, se ha postulado la existencia de diferentes cepas que pudiesen verse o no involucradas en diferentes enfermedades. En la actualidad los aislamientos se clasifican en tres linajes (Bublot et al., 1990), pero no existen evidencias de asociaciones concretas. Más aún, se ha hipotetizado la posibilidad de que se produzcan mutaciones genéticas que provoquen patogenicidad en cepas apatogénicas (Frazier et al., 2002).
Metritis
Las metritis posparto bovinas son una de las principales manifestaciones clínicas en las que se ha sospechado de la implicación del BoHV-4. A nivel de campo se relaciona con el establecimiento de brotes de metritis graves que no responden bien a los tratamientos antibióticos. La primera vez que se aisló el BoHV-4 en casos de este tipo data de 1973 (Parks y Kendrick, 1973) y desde entonces han sido numerosas las ocasiones en las que el virus ha sido detectado en las descargas vaginales de animales con metritis. A pesar de ello, solo existe la reproducción experimental con signos clínicos similares y reaislamiento vírico, con la inoculación de la cepa LVR-140 en vacas gestantes (Wellemans et al., 1986). El resultado fue la aparición de metritis tras la gestación, pero sin demostrar una asociación primaria.
No obstante, en los últimos años, varios trabajos han comunicado la asociación entre la aparición de metritis y la presencia del patógeno (Frazier et al., 2002; Monge et al., 2006; Welchman et al., 2012). Graham et al. (2005) detectaron también la presencia del virus en animales con clínica, pero sin diferencias serológicas entre animales afectados y sanos, cuestionando la implicación del virus como agente patógeno primario. En este sentido, es un hecho frecuente el aislamiento de otros patógenos bacterianos, reconocidos responsables de enfermedad uterina (Trueperella pyogenes, Streptococcus spp., Escherichia coli), en concomitancia con la detección del virus en descargas vaginales (Banks et al., 2008; Graham et al., 2005; Monge et al., 2006; Welchman et al., 2012). Esto ha llevado a proponer un rol secundario del virus como agente favorecedor de la acción patógena de estas bacterias. Donofrio et al. (2005) mostraron que la replicación del BoHV-4 se ve estimulada por la prostaglandina E2. Esta sustancia puede producirse en el endometrio como consecuencia de una inflamación debida al desarrollo bacteriano, de forma que puede activar la replicación vírica provocando la lisis de las células endometriales y creando un ambiente favorable para el desarrollo bacteriano (figura 1).
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| 1. La colonización bacteriana es fisiológica tras el parto. El desarrollo bacteriano progresivo va ligado al aumento de la concentración de lipopolisacáridos de membrana (LPS). 2. La presencia de LPS estimula la producción de citocinas. 3. Las citocinas atraen a los macrófagos (infectados con el virus) y a los polimorfonucleares (PMN) al útero por diapédesis. 4. Los macrófagos activados por LPS estimulan la replicación del BoHV-4 y la liberación de varios tipos de citocinas. 5. El BoHV-4 puede infectar las células endometriales causando daño tisular. A su vez estimula la síntesis de determinadas citocinas, como la IL-8, un potente factor quimiotáctico y activador de los PMN. La desgranulación de los PMN en su lucha por detener la infección contribuye al daño tisular. La persistencia de los PMN en ausencia de bacterias es conocida como una característica común de las endometritis subclínicas. 6. El daño tisular favorece el desarrollo bacteriano estableciéndose un feedback positivo. 7. Como resultado de los mecanismos de inflamación y del desarrollo bacteriano se estimula la producción de PGE2 que a su vez estimula la replicación vírica. 8. El BoHV-4 estimula la actividad de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), estimulando la secreción de PGE2 por las células endometriales. De nuevo se instaura un feedback positivo. 9. Los LPS bacterianos pueden reducir la secreción de GnRH y LH reduciendo la capacidad para ovular. Sin embargo, no parecen afectar a FSH. La presencia de LPS se ve favorecida indirectamente por la replicación viral. |
En consecuencia, estos hallazgos sugieren que el virus actúa como un factor predisponente, a través de una cooperación bacteriana, para el desarrollo bacteriano (Sheldon et al., 2009). La colonización bacteriana es un hecho frecuente en el posparto. En la mayor parte de los casos, la presencia bacteriana se aclara conforme avanza el posparto sin establecerse una infección. De esta forma, la presencia de un agente favorecedor en este momento fisiológico de la vaca es un importante factor de riesgo, más aún cuando es capaz de producir infecciones latentes y factores como el parto se han mostrado sospechosos de revertir dicha latencia (Graham et al., 2005; Wellemans et al., 1986)
De esta forma, en la actualidad existen sospechas fundadas del rol del BoHV-4 como al menos un cofactor para las metritis posparto. En nuestra experiencia, se han detectado casos que concuerdan con la implicación del BoHV-4 en metritis agudas (Díaz-Cao et al., 2015).
La presencia del virus en la cabaña ganadera podría ser común, por lo que vale la pena considerarlo en casos de metritis graves. Aunque probablemente sea necesario una confluencia de varios elementos (exposición al virus, colonización bacteriana y, tal vez, algún desorden metabólico o nutricional) para establecer el proceso (Frazier et al., 2002).
Abortos
El papel del BoHV-4 como causa de abortos se ha sospechado básicamente a través de datos epidemiológicos. Czaplicki y Thiry (1998) mostraron que los animales seropositivos al virus presentaron un mayor riesgo a la aparición de abortos. Kendrick et al. (1976) consiguieron producir el aborto en algunos fetos inoculando un aislamiento procedente de metritis. Sin embargo, ningún mecanismo causal ha sido establecido hasta la fecha. En una encuesta de 10 años de abortos bovinos fue detectado en el 5 ‰ de los casos (Kirkbride, 1992). Egyed et al. (2011) mostraron que el virus puede transmitirse intrauterinamente, aunque no con gran eficacia y de forma aparentemente asintomática. Estos hechos indicarían un rol poco importante como patógeno primario fetal. No obstante, coinfecciones con otros patógenos han sido demostradas (Reed et al., 1979). Se ha sospechado siempre de una acción inmunosupresora del virus y podría actuar favoreciendo a otros patógenos abortivos.
El virus también puede estar involucrado en el aborto por otra vía: como resultado del establecimiento de una placentitis (Deim et al., 2006). Una replicación viral en la placenta puede ser suficiente para alterar la funcionalidad de este tejido y terminar la gestación, y puede tener un efecto facilitador de la acción patógena de otros agentes.
Por otra parte, en España, ha sido detectada la presencia del virus en casos de abortos asociados posteriormente con metritis (Díaz-Cao et al, 2014). El aumento de los títulos de anticuerpos durante el periparto es un hecho comúnmente observado (Wellemans et al, 1986; Graham et al, 2005), lo que plantea la cuestión de si un episodio abortivo puede suponer un desencadenante para la reactivación de la infección. De esta manera, animales infectados podrían tener un mayor riesgo de sufrir metritis tras el aborto, lo que empeoraría más aún las consecuencias económicas de un episodio abortivo. De esta forma, es interesante incluirlo en el diagnóstico diferencial de estas patologías (tablas 1 y 2).
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Endometritis e infertilidad
La seropositividad al BoHV-4 ha sido asociada con un mayor riesgo a la infertilidad (Gür y Doğan, 2010) y a un alargamiento del intervalo parto-concepción (Kale et al, 2011). El mecanismo por el que pueden aparecer estas manifestaciones es a través del establecimiento de una endometritis. De forma similar a la descrita en el apartado de metritis, la endometritis puede favorecerse por una colaboración entre el virus y bacterias colonizadoras del posparto (figura 1). Así, la proliferación del BoHV-4 en el endometrio puede provocar daños tisulares que favorezcan el crecimiento bacteriano. En esta situación la secreción de GnRH y LH se ve afectada reduciéndose la capacidad de ovular del folículo dominante. El mecanismo por el que se afecta la fertilidad es similar al descrito para otros casos de endometritis (para revisión: Sheldon et al., 2009) y el rol vírico es esencialmente cooperador. Debe tenerse en cuenta que en los casos de endometritis, si llega a producirse una ovulación el ciclo ovárico se reinicia, pero la concentración plasmática de progesterona es posiblemente más baja que en una vaca fértil, por lo que la probabilidad de mantenimiento de gestación también se ve afectada, pudiendo producirse casos de mortalidad embrionaria.
En Hungría el virus fue aislado en el 87,1 % de una muestra de vacas infértiles sacrificadas en el matadero (Fábián et al., 2008). Sin embargo, los autores no encontraron asociaciones primarias claras y la detección del virus se acompañó de aislamiento de diferentes tipos bacterianos con los que podría estar interrelacionado.
Bibliografía
Banks, M., Ibata, G., Murphy, A.M., Frossard, J.P., Crawshaw, T.R., Twomey, D.F., 2008. Bovine lymphotropic herpesvirus and non-responsive post-partum metritis in dairy herds in the UK. Vet. J. 176, 248–50.Bublot, M., Vanbressem, M.F., Thiry, E., Dubuisson, J., Pastoret, P.P., 1990. Bovine Herpesvirus-4 Genome - Cloning, Mapping and Strain Variation Analysis. J. Gen. Virol. 71, 133–142.Czaplicki, G., Thiry, E., 1998. An association exists between bovine herpesvirus-4 seropositivity and abortion in cows. Prev. Vet. Med. 33, 235–240.Deim, Z., Szeredi, L., Tompó, V., Egyed, L., 2006. Detection of bovine herpesvirus 4 in aborted bovine placentas. Microb. Pathog. 41, 144–148.Diaz-Cao, J.M., Prieto, A., Fernández, G., Moral, J., 2015. Diagnóstico por PCR y análisis serológico de Herpesvirus Bovino tipo 4 como posible causa de metritis agudas. Boletín de Anembe 107, 21–26.Díaz-Cao, J.M., Prieto, A., Pérez, I., Díaz, P., Díez-Baños, P., Morrondo, P., Fernández, G., 2014. Presencia del Herpesvirus Bovino 4 en casos de aborto bovino, in: ANEMBE. p. 281.Donofrio, G., Cavirani, S., van Santen, V., Flammini, C.F., 2005. Potential secondary pathogenic role for bovine herpesvirus 4. J. Clin. Microbiol. 43, 3421–3426.Donofrio, G., Herath, S., Sartori, C., Cavirani, S., Flammini, C.F., Sheldon, I.M., 2007. Bovine herpesvirus 4 is tropic for bovine endometrial cells and modulates endocrine function. Reproduction 134, 183–197. Donofrio, G., van Santen, V.L., 2001. A bovine macrophage cell line supports bovine herpesvirus-4 persistent infection. J. Gen. Virol. 82, 1181–1185.Dubuisson, J., Thiry, E., Bublot, M., Thomas, I., Van Bressem, M.F., Coignoul, F., Pastoret, P.-P., 1989. Experimental infection of bulls with a genital isolate of bovine herpesvirus-4 and reactivation of latent virus with dexamethasone. Vet. Microbiol. 21, 97–114.Egyed, L., Sassi, G., Tibold, J., Mádl, I., Szenci, O., 2011. Symptomless intrauterine transmission of bovine herpesvirus 4 to bovine fetuses. Microb. Pathog. 50, 322–325.Fábián, K., Makrai, L., Sachse, K., Szeredi, L., Egyed, L., 2008. An investigation of the aetiological role of bovine herpesvirus 4 in bovine endometritis. Vet. J. 177, 289–292.Frazier, K.S., Baldwin, C. a., Pence, M., West, J., Bernard, J., Liggett, A., Miller, D., Hines II, M.E., 2002. Seroprevalence and Comparison of Isolates of Endometriotropic Bovine Herpesvirus-4. J. Vet. Diagnostic Investig. 14, 457–462.Graham, D. A., McNeill, G.J., Calvert, V., Mawhinney, K., Curran, W., Ball, N.W., Todd, D., 2005. Virological and serological evidence of bovine herpesvirus type 4 in cattle in Northern Ireland. Vet. Rec. 157, 539–543.Gür, S., Doğan, N., 2010. The possible role of bovine herpesvirus type-4 infection in cow infertility. Anim. Sci. J. 81, 304–308.Kale, M., Ata, A., Kocamüftüoglu, M., Hasircioglu, S., 2011. Bovine herpesvirus type 4 (BHV-4) infection in relation to fertility in repeat breeder dairy cows. Acta Vet. 61, 13–19.Kendrick, J.W., Osburn, B.I., Kronlund, N., 1976. Pathogenicity studies on a bovine herpesvirus. Theriogenology 6, 447–462.Kirkbride, C. A., 1992. Viral Agents and Associated Lesions Detected in a 10-Year Study of Bovine Abortions and Stillbirths. J. Vet. Diagnostic Investig. 4, 374–379.Monge, A., Elvira, L., Gonzalez, J. V, Astiz, S., Wellenberg, G.J., 2006. Bovine herpesvirus 4-associated postpartum metritis in a Spanish dairy herd. Res. Vet. Sci. 80, 120–125.Parks, J.B., Kendrick, J.W., 1973. The isolation and partial characterization of a herpesvirus from a case of bovine metritis. Arch. Gesamte Virusforsch. 41, 211–215.Reed, D., Langpap, T., Bergeland, M., 1979. Bovine abortion associated with mixed Movar 33/63 type herpesvirus and bovine viral diarrhea virus infection. Cornell Vet. 69, 54–66.Sheldon, I.M., Cronin, J., Goetze, L., Donofrio, G., Schuberth, H.-J., 2009. Defining postpartum uterine disease and the mechanisms of infection and immunity in the female reproductive tract in cattle. Biol. Reprod. 81, 1025–1032.Thiry, E., Markine-Goriaynoff, N., Minner, F., Pastoret, P.P., Vanderplasschen, A., 2000. L’Herpesvirus bovin de type 4: virus pathogéne ou passager? Le Point Vet. 31, 49–55.Welchman, D.D.B., Verkuijl, A.M., Pepper, W.J., Ibata, G., King, SA, Davidson, H.M., Mawhinney, I.C., Banks, M., 2012. Association of gammaherpesviruses and bacteria with clinical metritis in a dairy herd. Vet. Rec. 170, 207.Wellemans, G., van Opdenbosch, E., Mammerickx, M., 1986. Inoculation experimentale du virus LVR 140 (Herpês Bovin IV) à des vaches gestantes et non-gestantes. Ann. Rech. Vétérinaires 17, 89–94.
lunes, 18 de julio de 2016
RABIA. ACTUALIZACIÓN 2016. Patricio Berríos Etchegaray
RABIA.
Actualización 2016
Patricio Berríos Etchegaray
Médico Veterinario
Ph.D
La rabia o hidrofobia es la enfermedad infecciosa viral
más antigua que ha sido descrita, el mérito es de Aristóteles quien se refirió
a la rabia furiosa canina como un mal que se transmitía a los animales sanos
por mordeduras de animales enfermos (400 a.C.). La rabia afecta a todos los
animales de sangre caliente, con una mortalidad de 100%.
La rabia o hidrofobia se conoce como rabia paresiante o
mal de caderas bovino en Argentina; derriengue en México, peste das cadeiras en
Brasil; rabia paralítica en Venezuela; le rage en Francia; wut en Alemania, y
en algunos países “lyssa”. En sánscrito
“rabhus” significa agredir.
La rabia es una antigua enfermedad infecciosa zoonótica
descrita por Aristóteles (384 – 322 a C). Anteriormente algo se sabía de la
rabia. En el 2.300 a. C. en que los perros cazadores eran muy importantes para
las culturas mesopotámicas, se estableció en el Código de Eshunna qué hacer
ante un perro con rabia, y en el caso de que un perro mordiera a una persona y
ésta moría, se multaba fuertemente al dueño del animal rabioso. En la época del
rey babilónico Adad-apla-iddina (1.068 a 1.047 a. C.) se aceptaba que la
diosa-perra Nin-isina protegía a las personas con rabia.
El perro y el gato son los principales transmisores de la
rabia al hombre (rabia urbana). Los animales silvestres más importantes en el
ciclo epidemiológico de la rabia silvestre son: zorros, lobos, mapaches y
murciélagos hematófagos. En el caso de los murciélagos se piensa que las
infecciones rábicas persistentes o subclínicas son más comunes de lo pensado, y
que pueden conducir a brotes de rabia condicionados por un estrés adicional
como transporte, nuevas habitaciones o altas temperaturas ambientales (Ronsholt
et al, 1998). La transmisión se realiza por mordeduras (saliva); ocasionalmente
por aerosoles o más raramente por ingestión de material contaminado. Y también
por actos quirúrgicos como trasplantes de córnea.
La rabia se ha distribuido prácticamente en todo el
mundo. No existe en Australia, Nueva Zelanda, Inglaterra y otras islas. La
rabia paralítica bovina, transmitida por vampiros, solamente se presenta en
América, en países como México, Argentina, Brasil y Uruguay.
Ciclos de rabia canina fueron detectados en Argentina y
Paraguay. Los ciclos estacionales ocurrieron a fines del invierno y primavera.
Estos ciclos ocurren cada 4 años. En Chile se ha informado de la desaparición
de los ciclos epidémicos con posterioridad a la fase inicial de control (Ernst
y Fábrega, 1989; Scortti, 1995; Scortti et al, 1997).
Una excelente revisión epidemiológica sobre la rabia en
Chile que cubre un periodo que va desde 1929 hasta 1988 fue publicada por Favi
y Durán (1991).
Agente etiológico
El virus de la rabia es un virus ARN helicoidal con forma
de bala. El ARN es de una hebra y está asociado a una nucleocápside proteica,
cubierta por una envoltura de fosfolípidos y glicoproteínas. La glicoproteína G
de la envoltura es el antígeno responsable de la producción de anticuerpos
seroneutralizantes y de la unión del virus a las células; esta glicoproteína
está asociada a la infectividad y virulencia.
Se denomina como virus calle al virus rábico aislado
desde animales con rabia, se caracterizan por presentar una gran variabilidad
en el período de incubación. Virus fijo corresponden a virus rábico adaptado a un animal de
laboratorio (conejo), tienen un período de incubación constante, replicación
rápida, inducen la producción de altos títulos de anticuerpos específicos, y
que ha perdido su patogenicidad, aunque son patógenos sólo al ser inoculados
por vía intracerebral.
El virus causante de la rabia se clasifica en el género
Lyssavirus familia Rhabdoviridae., orden Mononegavirales. Los serotipos
actualmente se conocen como genotipos.
Genotipos del virus rábico:
1. Virus de la
rabia (Rabia clásica). Cepa prototipo CVS24
2. Murciélago de
Lagos (LBV)
3. Mokola (MOKV)
4. Duvenhange de
murciélago
5. Lyssavirus tipo
1 de murciélagos europeos (EBLV-1)
6. Lyssavirus tipo
2 de murciélagos europeos (EBLV-2)
7. Lyssavirus de
murciélagos australianos (ABLV)
8. Aravan
9. Khujand Central
10. Irkut
11. Virus de murciélago occidental caucásico (WCBV)
12. Virus del murciélago Shimoni. África del Este
13. Lyssavirus del murciélago Bokeloh. Europa
14. Virus Ikoma. África
En América todos los aislados de virus rábico
corresponden al genotipo 1.
Variantes
antigénicas del virus rábico:
1. Biotipo 1
(V1) Asociado a perros y mangostas
2. Biotipo 2
(V2) Asociado a perros
3. Biotipo 3
(V3) Asociado a murciélagos
hematófagos (Desmodus rotundus)
4. Biotipo 4
(V4) Asociado a murciélago no
hematófagos (Tadarida brasiliensis)
5. Biotipo 5
(V5) Asociado a murciélagos insectívoros
y fructívoros (T. brasiliensis
mexicana)
6. Biotipo 6
(V6) Asociado a murciélagos insectívoros
y fructívoros
7. Biotipo 7
(V7) Asociado a murciélago insectívoro
(Laciurus cinereus)
8. Biotipo 8
(V8) Asociado a zorrillos
9. Biotipo 9 (V9)
Asociado a murciélago (T. brasiliensis)
10. Biotipo 10 (V10) Asociado a zorrillos
11. Biotipo 11 (V11) Asociado a murciélagos hematófagos
Las variantes antigénicas del virus rábico se pueden
considerar como ecotipos; estas
variantes se han determinado con anticuerpos
monoclonales fluorescentes dirigidos a las proteínas de la nucleocápside. En
América del Sur se han aislado las variantes 1, 2, 3, 4, 6, 7 y 8.
Patogénesis: El virus rábico entra por una solución de
continuidad producida y alcanza al SNC por los axones de los nervios
periféricos (vía centrípeta) y luego se disemina al resto del organismo (vía
centrífuga). El virus se multiplica en las terminaciones nerviosas cercanas a
la herida, en el ganglio nervioso regional y en el SNC. Se elimina
principalmente por la saliva.
Penetración del virus. Después de la inoculación
intramuscular el virus replica localmente en tejido no nervioso y penetra en
uniones neuromusculares después de un período variable. El virus se disemina
por flujo intra axonal en nervios periféricos a una velocidad de 100 mm al día
tanto en fibras motoras como sensoriales.
El período de incubación es muy variable. En el perro
puede durar entre 10 y 16 días, a veces entre 6 y 12 meses. En el hombre 15
días, ocasionalmente 5 meses. En la fase prodrómica, que dura entre 2 y 4 días,
aparecen los primeros síntomas: anorexia, cefalea, respiración polipneica;
cambios de conducta, los animales se esconden, presentan ansiedad y recelo, hay
dificultad en la deglución. En la fase drómica en que hay destrucción de tejido
nervioso, el animal se presenta muy agresivo, muy excitable, con fotofobia,
pérdida del sentido de orientación, parálisis laringofaríngea y espasmos. El
animal tiene sed pero no bebe.
En la rabia furiosa en que se afectan las neuronas
sensitivas, los signos son: salivación acentuada, intranquilidad, anorexia,
gran agresividad, el animal muerde cualquier cosa, no reconoce a sus amos,
camina en forma tambaleante, emite ruidos extraños por la parálisis de las cuerdas
vocales, hay parálisis y mueren entre 3 y 4 días después que la sintomatología
se ha iniciado. En la rabia muda en que se afectan las neuronas motoras, se
aprecia un corto período de excitación, seguido por incoordinación motora,
parálisis, caída de la mandíbula, deshidratación y muerte.
Diagnóstico
En Chile, existe un solo laboratorio para el diagnóstico
de rabia, perteneciente a la Sección
Rabia del Instituto de Salud Pública, lo que ha permitido visualizar en forma
global el comportamiento epidemiológico de esta enfermedad a través de los años
y como han influido los programas de control de la rabia en el descenso de los
casos.
La rabia se reconoce fundamentalmente por las
alteraciones neurológicas que presenta un animal enfermo. En términos generales
se debe considerar la posibilidad de rabia en cualquier animal que presente
súbitamente un profundo cambio de conducta, o que presente las características
de parálisis de NMB, o ambos síntomas. La muestra de elección es el cerebro
(Cuerpos de Amón). En caso de sospecha se debe enviar sólo el cerebro al ISP de
Chile. El diagnóstico de rabia se realiza a través de la técnica de
inmunofluorescencia directa que tiene una alta sensibilidad y
especificidad, y los resultados se
entregan en máximo 48 horas, por lo tanto permite el control de foco en caso de
animales positivos a rabia en forma oportuna
y tomar las medidas necesarias en caso de personas mordidas. Además
permite realizar el aislamiento de virus rábico para identificar las variantes
virales que están circulando en el país y determinar títulos de anticuerpos
antirrábicos para el ingreso de mascotas a países de la Comunidad Europea, a
través de la técnica de inhibición de focos fluorescentes (RIFFT).
El diagnostico no se hace en el animal vivo., sólo se
puede sospechar por la sintomatología. Al animal sospechoso que ha mordido a
una persona se le debe aislar y confinar para que no escape. Avisar
inmediatamente al Servicio Nacional de Salud y mantenerlo en observación
durante 10 días. Si en este tiempo no hay síntomas, no habrá posibilidad que la
persona mordida sufra de rabia, debido a que "el virus se encuentra en la
saliva solamente entre 3 y 7 días antes de la aparición de los síntomas de
rabia". El animal sospechoso no debe ser sacrificado antes de la aparición
de los síntomas porque no habrá virus en el encéfalo (Cerebro: Cuernos de Amón)
que es la muestra de elección para el diagnóstico de laboratorio. En el caso de
animal muerto y sospechoso de rabia, debe enviarse al laboratorio de diagnóstico
el animal entero o sólo la cabeza.
Las leyes de Salud Pública requieren un período de
observación de 10 días después de una mordedura por un perro o gato sospechoso
debido a que el período de eliminación viral antes de los signos neurológicos
en animales infectados naturalmente suele ser de entre1 y 5 días, sin embargo,
algunos estudios demuestran que los perros infectados con rabia eliminan virus
por su saliva hasta 13 días antes del inicio de los signos neurológicos, por lo
que habría que extender los 10 días de observación.
Técnicas diagnósticas: Inoculación en ratones lactantes
que es muy sensible pero demorosa mientras que la inmunofluorescencia es más
rápida (Favi y Durán, 1991).
Vacunas y
vacunación
Existen vacunas inactivadas preparadas en embrión de pato
(Cepa Flury), en cultivos celulares y en ratones lactantes En Chile se usaba
una vacuna nacional, inactivada con LUV, y preparada en ratones lactantes
(Fuenzalida - Palacios, 1955). Se recomendaba aplicar la 1ª dosis a los 6 meses
y la 2ª al año de edad y revacunar anualmente.
Vacunas antirrábicas ofrecidas actualmente en Chile:
Imrab® preparada en una línea estable de células de riñón de hámster recién
nacido, inactivada con β-propiolactona y que lleva hidróxido de aluminio como
adyuvante. Se utiliza en perros, gatos y hurones por vía subcutánea, y en
caballos, vacas y ovejas por vía intramuscular. Nobivac® Rabia preparada con
cepa Pasteur clonada, con una potencia de al menos 2 UI, el doble de lo exigido
por la OMS.
El Reglamento de Prevención de la Rabia en el Hombre y
Animales (Decreto del 22 de enero de 2013)
establece que perros y gatos deben ser vacunados contra la rabia a los 2 meses
de edad, revacunar al año y revacunar posteriormente de acuerdo a lo prescrito por el laboratorio
productor de la vacuna. Es lícito sugerir una vacunación permanente en las
zonas en donde se hayan detectados murciélagos positivos al virus rábico. El
ideal sería una vacunación masiva, gratis y obligatoria.
Vacunas contra la rabia: Vacuna Pasteur. El virus rábico
denominado virus calle mata al conejo entre 21 y 25 días; Pasteur lo adaptó
mediante pasajes sucesivos hasta que mataba al conejo en 6 ó 7 días, en ese
momento el virus fijo presenta su máxima virulencia para el conejo habiendo
perdido su patogenicidad para otras especies. Esta vacuna se prepara con médula
ósea de conejos inoculados con virus fijo y desecada con potasa cáustica (KOH).
Las vacunas preparadas con médula ósea desecada durante 13 días son las más
atenuadas. El programa de vacunación consistía en aplicar esta vacuna como
dosis inicial, para seguir administrando diariamente dosis de vacunas
preparadas con un menor tiempo de desecación, hasta terminar con vacunas
preparadas con médula ósea de entre 1 y 2 días de desecación.
Vacunas inactivadas. El virus rábico obtenido de tejido
cerebral de diferentes especies animales se inactiva con fenol (Método Semple),
cloroformo o luz ultravioleta. La inmunidad que producen estas vacunas es
aceptable, dura un año, pero presentan el peligro de trastornos postvacunales
derivados de la presencia del factor encefalitógeno. Por este motivo se han
discontinuado en Chile.
Vacunas avianizadas de Koprowsky. Estas vacunas son de
virus vivo modificado y generalmente contienen inmunopotenciadores. Son
preparadas con la cepa Flury adaptada al embrión de pollo y que no produce la
enfermedad en conejos y perros. La cepa Flury provenía del cerebro de la
señorita Flury que en 1939 murió de rabia al ser mordida por un perro. La preparación
de la vacuna se inicia con 136 pasajes en pollitos de 1 día para en seguida
adaptar el virus en huevos embrionados; luego de entre 40 y 45 pasajes se denominó LEP (Low
egg passages), pero aún era virulenta para el hombre, ratones, hámsters, cobayos,
gatos, bovinos y “chiots” menores de 3 meses. A veces producía rabia en gatos.
La vacuna LEP se utiliza para vacunar perros mayores de 3 meses por vía IM.
Luego de una segunda dosis la inmunidad dura 3 años. Esta cepa luego de
entre180 y 200 pasajes en huevos embrionados disminuye su virulencia y se
denomina HEP (High egg passages). Se utiliza para vacunar perros, gatos y
bovinos produciendo una inmunidad por un año, considerándose una inmunidad
sólida. Estas vacunas no producen accidentes postvacunales debido a que tienen
el factor encefalitógeno. Actualmente las vacunas Flury HEP se preparan en
cultivos celulares. La cepa KELEV con 100 pasajes en huevos embrionados se
utilizó para vacunar perros mayores de 3 meses y bovinos.
Las vacunas preparadas con VVM pueden producir
encefalomielitis en perros y gatos, y otras complicaciones como molestia local,
cojera y linfoadenomegalia regional en el miembro afectado.
Vacunas preparadas en cultivos celulares. La cepa canina
canadiense denominada cepa SAD (Street Alabama Dufferin) se fijaba mediante
pasajes en ratones para luego ser adaptada a cultivos celulares de riñón de
cerdo, ahora llamada cepa ERA que se utilizaba para inmunizar bovinos, equinos
y perros. La cepa UNUKOVO 32 se utilizó en Europa del Este. Las vacunas de
cultivos celulares como la ERA y Roxane, pierden su neurotropicidad para
mamíferos y mantienen su capacidad inmunizante. Pueden inducir fiebre y signos
sistémicos; sarcomas en gatos.
Algunas vacunas comerciales contra la rabia paresiante o
derriengue. Cepa Roxana, Derri A Plus, Derriengue (Cepa SAD-2), Nobi Vac
Derriengue (Cepa clonada Pasteur RIVM/PTA, elaborada en células BHK 21 clon CT,
inactivada con β-propiolactona y con adyuvante fosfato de Al), Vacuna
Derriengue (Cepa Acatlán V-319), Derri Pier con cepa PV obtenida en BHK-21
inactivada y adsorbida en AlOH), Derrisan (Cepa ERA, VVM obtenido en cultivos
celulares de porcino) (Mendoza, Berríos, Ciprián y Hernández, 2005).
Vacunas antirrábicas comerciales para perros y gatos.
Antirrabic (Cepa V319 Acatlán), Antirrábica (Cepa SAD HP), Defensor (Cepa
PV-Paris, Pasteur), Endurall-K, Endurall-R, Inrab (Cepa PV-11), Inmunorab (Cepa
Pasteur), Nobivac (Cepa RIVM/PTA inactivada), Rabguard, Rabigen® Virbac,
Rabimune (Cepa CVS-11), Rabipet (Cepa PV en BHK e inactivada), Rabisan (Cepa
ERA) y Rabi-Vac®Gotier (Cepa PV inactivada). (Mendoza, Berríos, Ciprián, y
Hernández, 2005). Otras vacunas comerciales son: Trimune, Annumune, Dura RAB
1-3, Rabcine 3, Champion P Protector, Endurall-P, Rabguard-TC, Defensor,
Rabdomun 1, Sentryal 1, Ravbac 1-3, Prorab-1, RM Imrab 3, entre otras.
Raboral (Recombinante). Se eliminó el gen TK del virus
vaccinia y en su lugar se insertó el gen que codifica para la glicoproteína G
del virus rábico. Esta vacuna no está disponible comercialmente, solamente se
ha utilizado en campañas de vacunación antirrábica en animales de vida
silvestre, mediante cebos.
Vacuna antirrábica tipo Fuenzalida-Palacios. (Preparada
en México en el Instituto de Higiene de la Secretaría de Salud). Esta vacuna es
una suspensión de virus rábico fijo, cultivada en cerebro de ratón lactante de
entre 1 y 3 días de edad, e inactivado con luz ultravioleta. Una dosis contiene
tejido nervioso de cerebro de ratón lactante infectado con virus rábico fijo
con un 40% de CVS, 40% de cepa 51 y 20% de cepa 91.
Vacunación contra la rabia en la pequeña mangosta
asiática (Herpestes javanicus). La pequeña mangosta asiática se distribuye
desde Iraq hasta la península de Malasia. Alrededor e 1850 fue introducida en
el Caribe con el fin de controlar la sobrepoblación de ratones en las zonas
productoras de azúcar, sin embargo, y debido principalmente a sus hábitos
diurnos que contrastan con los hábitos nocturnos de los ratones, las mangostas
no cumplieron con el objetivo para el que fueron llevadas, Pero, además del
impacto sobre las poblaciones de aves nativas y reptiles, se detectó rabia en
las mangostas en Cuba, República Dominicana, Granada y Puerto Rico. Las
mangostas son el principal reservorio del virus rábico en el Caribe, causando
rabia en el hombre y otros animales. Los intentos por reducir la población de
mangostas han fracasado.
Actualmente se está incentivando el uso de la vacunación
oral antirrábica en algunas especies como el mapache (Procyon lotor), zorros
grices (Urocyon cinereoargentus) y otros carnívoros.
Blanton et al (2006) estudian la eficacia de una vacuna
antirrábica en mapaches, utilizando la vacuna recombinante Laboral V-RG ® que
contiene glicoproteínas inmunogénicas del virus rábico, y una nueva vacuna
genética (SPBNGA-S) La vacunación oral se realizó mediante jeringas, aplicadas
en mapaches sedados. El virus rábico de desafío fue la variante californiana
mofeta. Ante el primer signo clínico de rabia los animales sedados fueron
eutanasiados con barbiturato. La nueva vacuna antirrábica SPBNGA-S fue
superior. No se observó rabia en los animales vacunados después del desafío.
Los 5 animales en experiencia desarrollaron anticuerpos antirrábicos a los 14
días. Los animales no vacunados presentaron sintomatología de rabia a los 16
días después del desafío con virus rábico.
Situación de la
rabia en Chile
Históricamente Darwin describió una epizootia de rabia en
Chile en 1843 con un gran número de casos en perros y algunas decenas de casos
en humanos.
Los primeros casos de rabia en Chile fueron descritos
por A. Durán en 1929.
La situación epidemiológica de la rabia en Chile se
caracteriza por no registrar casos humanos de rabia transmitida por perros
desde 1972. El último caso reportado en la Región Metropolitana data de
1969 y el último caso de rabia humana en
el país ocurrió el año 1996, causado por
la variante 4 del murciélago Tadarida brasiliensis.
La fuente de infección fue encontrada en los juguetes del niño. El murciélago cumplió con el papel de
reservorio del virus. En cuanto a la
rabia en animales se describe que las variantes canina V1 y V2 no han circulado
en Chile desde 1990, de hecho Chile se
declara libre de circulación de las variantes V1 y V2 ante OMS y OIE en 2010.
La rabia silvestre es endémica en murciélagos insectívoros. Se han presentado
casos esporádicos, sin capacidad epidémica en animales domésticos por la variante V4. Los últimos casos de
rabia en caninos y felinos fueron causados por la variante 4. Actualmente la
rabia animal está circunscrita exclusivamente a la presentación de casos en
murciélagos
La rabia en Chile ha disminuido significativamente en los
últimos años, pasando de una situación endémica a la presentación de casos
esporádicos. Registros históricos nacionales del Instituto de Salud Pública, de
muestras enviadas para el diagnóstico de rabia entre 1929 y 1988, indican 7.017
casos positivos de un total de 41.191 muestras, en que el 96,6% correspondió a
animales domésticos, 6% a animales silvestres y 0,4% a humanos.
Entre 1943 y 1955, la rabia urbana tuvo un carácter
cíclico produciéndose brotes epidémicos y epizoóticos cada 4 ó 5 años, con 58
casos de rabia humana y 3.482 casos de rabia animal. Entre 1935 y 1954 la
frecuencia de los casos de rabia fue muy superior en el perro, en relación con
las demás especies, diagnosticándose 4.317 (86%) casos de rabia en perros, 256
(5%) en gatos, 284 (6%) en vacunos, 108 en otras especies (2%), y 57 (1,1%) en
humanos. Hasta 1955 la rabia se presentaba de preferencia en el perro, así las
estadísticas de los últimos 20 años lo señalaban como el responsable del
mantenimiento de la enfermedad con el 86% de los casos controlados. La
propagación de la enfermedad era favorecida por el gran número de perros vagos,
los que estaban expuestos a enfermar por mordeduras de animales rabiosos y
transmitir a su vez la enfermedad (Ministerio de Agricultura y Servicio
Nacional de Salud, 1955).
En Chile la presentación de la rabia fue endémica entre
1950 y 1960 con numerosos casos en animales y en el hombre, cifras que se
redujeron en 1970 hasta detectarse el último caso en humanos en 1972 y la
presentación de casos esporádicos en animales y años silentes en el último
decenio. Este logro sanitario fue posible debido a la aplicación de un programa
masivo de vacunación canina, un adecuado control demográfico de esta especie y
una vigilancia epidemiológica permanente, programa mantenido hasta 1962. En los
casos esporádicos de rabia diagnosticados en los últimos años, un caso en
perros y un caso en gatos en 1997, generalmente no fue posible determinar sus
cadenas epidemiológicas, sugiriéndose que la fuente de contagio podría
encontrarse en la fauna silvestre.
En enero de 1985 fue detectado el primer brote en
quirópteros que afectó a 13 murciélagos insectívoros (Tadarida brasiliensis) en
V y VI Regiones y Región Metropolitana.
Durante el año 1998, en el Laboratorio de Diagnóstico de
Rabia, Instituto de Salud Pública de Santiago, Chile, en un total de 2.800
muestras, 808 remitidas como sospechosas y 1992 como muestras de vigilancia se
registraron 9 muestras positivas a rabia (0,32% del total) las que
correspondieron a murciélagos de la especie T. brasiliensis, provenientes de la
VII y VIII Regiones y Región Metropolitana. En 1997 se registraron 32 muestras
positivas correspondientes a 30 murciélagos, 1 perro y 1 gato (Favi y Young,
1999).
La identificación genética de los virus rábicos
nacionales se realizó reactivando 119 cepas aisladas entre los años 1977 y 1997
desde animales domésticos, que corresponden a 13 caninos, 4 felinos, 3 bovinos,
1 porcino y 97 murciélagos (95 T. brasiliensis, 1 Myotis chiloensis y 1
Lasiurus borealis). Esta investigación permitió identificar 6 variantes
genéticas del virus rábico, una corresponde a la variante canina y las cinco
restantes a variantes de murciélagos insectívoros. Todos los virus obtenidos
desde murciélagos no hematólogos fueron VAg4. En 7 de 10 caninos los virus
aislados correpondieron a VAg4 y en los otros 3 fue VAg1 cuyo reservorio es el
perro. En bovinos se encontró la variante 4 en 1977 y 1987; en 1983 fue la
variante 1. La variante canina (VAg1) se encontró en muestras de perros
aisladas en 1977, 1981, 1990. Esta variante canina no se encontró en ninguna de
las muestras recibidas en años posteriores, lo que permite afirmar que esta
variante no se encuentra circulando entre las poblaciones animales en Chile, lo
que en último término ha hecho posible afirmar que el país se encuentra libre
de rabia canina causada por la variante canina desde 1990 (Favi y Young, 1999).
Desde 1990 todos los virus aislados desde animales
domésticos corresponden a la variante del virus rábico AgV4, propia de los
murciélagos. El último caso de rabia en seres humanos descrito en Chile ocurrió
en 1996 y el patrón de reactividad del virus aislado es compatible con el
correspondiente al virus rábico de murciélagos T. brasiliensis. Anteriormente
el último caso de rabia en seres humanos ocurrió en 1972 y fue causado por un
perro (Favi y Catalán, 1986).
De las cinco variantes que circulan entre los murciélagos
insectívoros, se determinó el reservorio de dos de ellas correspondiendo a T.
brasiliensis y Lasiurus spp, respectivamente. Un tercera variante, aislada de
un murciélago de la especie Myotis chiloensis, corresponde a una variante nueva,
no identificada anteriormente, similar a la variante de vampiros. A partir de
estos antecedentes se puede concluir que aparte de la especie T. brasiliensis,
principalmente de importancia en los hábitat urbanos, existen otros murciélagos
reservorios de virus rábico, más comunes en áreas no urbanas, de los cuales se
debe precisar su ecología para determinar los posibles ciclos de circulación
del virus rábico en la naturaleza y el posible riesgo que ello represente para
el hombre (Favi y Young, 1999).
Los programas de control de la rabia en Chile han
demostrado gran eficacia y se han basado en el tratamiento antirrábico de
personas mordidas, programas de vacunación canina, diagnóstico clínico y de
laboratorio, vigilancia en perros y otros animales, controlando a los perros
mordedores, eliminación de perros vagos, y educación sanitaria.
A partir de la década del 60 el programa de control de la
rabia en Chile se realizó utilizando la vacuna nacional Fuenzalida-Palacios,
con un efectivo control poblacional de perros urbanos y rurales, aumento de la
vigilancia y envío de muestras al laboratorio. En 1982, debido a la situación
epidemiológica de presentación esporádica de la rabia, se suspende la
vacunación masiva, manteniéndose una vacunación periódica sólo en la 1ª Región
debido a que Perú presenta una enzootia persistente; en el resto del país en
casos de presentación de un brote se procede a la vacunación focal o perifocal,
con la eliminación de los contactos animales y la vacunación de animales
involucrados.
La realización de campañas masivas de vacunación en
perros, cada 5 años, sería de baja eficiencia en Chile debido a los siguientes
aspectos: La duración de la inmunidad de masa no es mayor a 3 años, el alto
índice de reproducción y la taza de reemplazo de la población canina que se
renueva cada 5 años; la gran cantidad de perros vagos, del orden del 60% en
Santiago, con menor grado de confinamiento en comunas periféricas de menor
nivel socio-económico donde aumenta la densidad de perros y se reduce la relación
hombre-perro de 6:1 a 4:1; las bajas tasas de inmunidad antirrábica en
localidades rurales pequeñas que presentan un bajo nivel de confinamiento
permanente de perros y a la falta de vigilancia de rabia silvestre.
Rabia en Chile en
el siglo XXI
Los últimos casos de rabia en bovinos y porcinos fueron
diagnosticados en 1987, en humanos en 1996 y en caninos y felinos ocurrieron
por última vez en 1997; todos correspondieron a la variante antigénica 4. Según
Favi la rabia canina ha sido controlada en Chile (Favi et al., 1997).
En cuanto a vigilancia de animales silvestres realizada
entre los años 2000 y junio de 2003, la gran mayoría corresponde a murciélagos
insectívoros. Un 5,6% fue positivo al virus rábico. El 98,4% corresponde a
murciélago T. brasiliensis, el resto de las especies (Myotis chiloensis,
Lasiurus spp, Histiotus macrotus y Mormopterus kalinowsky) representa un
porcentaje mínimo (Favi, 2004).
Entre 1985 y 2006 el virus de la rabia ha sido aislado en
murciélagos: Tadarida brasiliensis (95%), Myotis chiloensis (1,7%), Histiotus
macrotus (1,5%), Lasiurus borealis (1,4%) y Lasiurus cinereus (0,3%), en las
regiones V, VI, VIII y RM.
A fines de diciembre de 2007 se informó a la OMS de un
caso de rabia en un perro y un gato en la zona de Curicó. El caso anterior de
rabia canina había ocurrido en 1977. Esta reemergencia de la rabia en el país
está asociada a la presencia del virus rábico principalmente en los murciélagos
T. brasiliensis. El último caso de rabia
canina ocurrió en Concepción en 2015, causado por la variante 4.
El último caso de rabia en humanos ocurrió en Quilpué en 2013 (Berríos, 2014).
El último caso de rabia en humanos ocurrió en Quilpué en 2013 (Berríos, 2014).
Chile no puede ser declarado libre de rabia debido a la
presencia del virus rábico en murciélagos.
Dos situaciones
históricas relacionadas con la rabia en Chile
Una relaciona a la rabia con la Guerra del Pacífico. La
primera comunicación sobre rabia en Chile fue realizada por el cirujano de la
Armada don Pedro Videla Órdenes en su memoria para obtener el grado de
Licenciado en Medicina y Farmacia (abril 14, 1879). En dicha memoria se
concluía además, que el chamico (Datura stramonium) podía aliviar los síntomas
más molestos de la rabia. Cabe consignar que el cirujano Videla asignado a la
corbeta Covadonga fue alcanzado por un proyectil de 300 libras disparado por el
monitor Huáscar que le amputó las dos piernas, falleciendo por una hemorragia
incoercible el 21 de mayo de 1879 (Laval, 2003).
El segundo hecho se relaciona directamente con nuestra
profesión y se refiere al primer mártir de la Medicina Veterinaria chilena,
doctor Enrique Amion Ligardes, docente y clínico práctico, quien falleció el 28
de febrero de 1926 víctima de la rabia contraída al examinar el cadáver de una
vaca infectada con el virus rábico (Fernández, 1994).
Vacuna antirrábica Fuenzalida - Palacios
Eduardo Fuenzalida Loyola. En el año 1931 ingresó a la Facultad de
Medicina Veterinaria de la Universidad de Chile. Egresó en 1935 titulándose
como Médico Veterinario. Su máxima dedicación era investigar la
inmunoprofiláxis de la rabia, estudios que lo llevaron a presentar en 1954, en
la 3a Jornada de la Sociedad Chilena de Salubridad del Instituto Bacteriológico
de Chile, junto al médico cirujano Raúl Palacios R., un método nuevo de
elaboración de la vacuna antirrábica. Vacuna que superaba sin discusión a la
vacuna original de Pasteur y a las existentes en el mundo en ese momento,
debido principalmente a que no producía accidentes postvacunales de tipo
neuroparalítico y también a su alta potencia inmunológica. Todo un logro para
la actividad científica de Chile. En consideración al éxito de la nueva vacuna
y a su gran experiencia, la Oficina Panamericana de la Salud lo incorporó, en
1966, como Investigador y Consultor de la Rabia en el Centro Panamericano de
Zoonosis con sede en Buenos Aires, Argentina. En el año 1973 regresó a Chile.
Don Eduardo falleció el 19 de julio de 1976 a los 64 años de edad a causa de
una afección renal.
La vacuna de cerebro de ratón lactante (VCR) denominada
"Vacuna Fuenzalida - Palacios" es bien conocida. En 1954 Eduardo
Fuenzalida L. junto a Raúl Palacios R. dieron a conocer esta nueva vacuna
antirrábica la que inicialmente fue aplicada solamente en perros. En 1958 fue
probada en el hombre, específicamente en 64 voluntarios del Politécnico de San
Bernardo, demostrando que los vacunados producían, a los 21 días de la
experiencia, suficientes anticuerpos para obtener una buena protección contra
el virus rábico; así se confirmó que la nueva vacuna de cerebro de ratón
lactante era entre 50 y 100 veces más eficiente que la vacuna tradicional. En
1960 el Servicio Nacional de Salud de Chile autorizó su aplicación en seres
humanos. En 1963 se permitió su uso en Uruguay, en 1964 en Argentina y Perú;
Brasil y Venezuela lo hicieron en 1965, Cuba y México en 1967, Ecuador y
Guatemala en 1969.
Eduardo Fuenzalida recibió el reconocimiento a su obra en
vida, así México y Brasil le otorgan las máximas distinciones por
"Servicios al país" y en Colombia la Condecoración al Mérito
Asistencial del Ministerio de Salubridad. El Instituto Pasteur de París le
honra con su Medalla de Honor por su importante aporte a la ciencia y a la
salud de los pueblos.
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