miércoles, 2 de julio de 2014

VIRUS VS TUMORES Stephanie Swift. 2014

VIRUS vs TUMORES
Stephanie Swift is a scientist and science writer in the lab of David Stojdl at the Children’s Hospital of Eastern Ontario Research Institute in Ottawa, Canada. She blogs about science news at mmmbitesizescience.com.

A la vuelta del siglo 20, los médicos observaron que algunos pacientes con cáncer que contrajeron una enfermedad vírica contagiosa vieron sus tumores regresar espontáneamente. Reporte de un caso particularmente convincente, publicado en 1904 por el patólogo y médico estadounidense George Dock, contó la historia de un paciente con leucemia, mujer que había tratado  unos años antes. A pesar de que no había respondido a las terapias convencionales, sus recuentos de células blancas de la sangre se redujo drásticamente, y la leucemia entró en remisión después de que contrajo la influenza en febrero de 1897. Lamentablemente, dentro de un año sus recuentos subieron de nuevo a niveles preinfección, y ella finalmente sucumbió a su enfermedad. Pero su caso reveló una relación entre el cáncer de regresión, la infección y la respuesta antiviral del cuerpo.

Hoy en día, los investigadores han hecho grandes progresos en la comprensión de cómo utilizar los virus infecciosos para matar directamente a las células del tumor y para entrenar al sistema inmunológico para combatir el cáncer. Si bien en la actualidad existe sola Viroterapia  oncolítico licenciada  en el mercado (en China), varios otros oncolíticos, incluyendo T-VEC de Amgen y SillaJen de Pexa-Vec, están actualmente en ensayos clínicos de fases, donde, muestran una gran promesa en pacientes. Muchas más terapias contra el cáncer basados ​​en virus se están desarrollando en los laboratorios de todo el mundo.

El cáncer es una enfermedad en la que las mutaciones genéticas conducen a desregular el comportamiento celular y la biología. Los mensajes se vuelven ilegibles, vías celulares van a toda marcha, y los mecanismos de control se desconectan. Sin embargo, las mismas vías que tienen las  celulares tumorales para asegurar su propio crecimiento y la supervivencia, también la hacen susceptible a la infección viral.

En 1923, los médicos rumanos Constantin Levaditi y Stefan Nicolau fueron de los primeros en informar sobre un virus "tumor parasitario". Ellos postularon que, "los tumores son más susceptibles a [ciertos] virus que las células normales, y los tumores actúan como una esponja que atrae la replicación viral." Los investigadores ahora saben que los virus pueden y apuntar el cáncer, y su capacidad de distinguir entre células  normales y cancerosas  depende de los efectos colectivos de las mutaciones dentro de un tumor.

Los tumores tienen características atractivas que ofrecen a los virus muchas más posibilidades de éxito en su  replicación.  Las superficies de las células tumorales expresan un repertorio más diverso de receptores, el suministro de virus con contactos  adicionales que facilitan la unión. Las células tumorales pueden también disminuir respuestas inmunes innatas, como la señalización de interferón, para evitar la detección inmunológica, produciendo el  escape del virus. Por otra parte, para apoyar su crecimiento prolífico, tumores aumentan los niveles de nucleótidos, que pueden ser desviados por los virus para generar su propia progenie infecciosa. Por último, los tumores pueden desactivar las vías de muerte celular para convertirse en inmortal, que proporciona una residencia a largo plazo para los invasores virales.
Sin embargo, la relación entre los virus y el cáncer no es mutuamente beneficiosa. Una vez que los virus han llegado a los tumores, lisan y destruyen las células cancerosas en el transcurso del ciclo de vida viral. También cierran el suministro de sangre del tumor, activan las células inmunes específicas de tumor, y revierten los microambientes inmunosupresores del tumor. Como se sospechaba por primera vez hace más de un siglo, estos virus, denominados virus oncolíticos, son asesinos eficientes y potentes del cáncer.

“Virus oncolíticos no sólo matan a las células cancerosas directamente, sino que también ayudan a entrenar al sistema inmunológico para ver el cáncer como una amenaza”

A mediados de la década de 1950, los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) se encontraban entre los primeros en desarrollar Viroterapia oncolítico como un tratamiento controlado y clínico para el cáncer, después de observar que el adenovirus podría destruir las células HeLa en cultivo. Ellos administran adenovirus oncolítico a los pacientes con cáncer de cuello uterino, y observaron que muchos tumores comenzaron a desprenderse y regresar. Sin embargo, en última instancia, ninguno de los pacientes sobrevivió a  su cáncer. Por la misma época, los primeros quimioterapias estaban demostrando ser  buenos agentes anticancerígenos, y a pesar de toxicidades graves, esta estrategia eclipsó a  ​​Viroterapia oncolítico biológica y se convirtió en un tratamiento de primera línea para el cáncer.
Tendrían que pasar otros 20 años antes que los virus oncolíticos resurgieran como un área de estudio en la investigación del cáncer. Cuando lo hicieron, regresaron con una explosión. En 1974, el médico japonés Teruo Asada publicó una serie de fotos sorprendentes  de los tumores de varios pacientes antes y después del tratamiento con  virus de la papera.  Estas imágenes destacaron el enorme poder reductor de tumores de la Viroterapia oncolítica y renovaron el interés de los investigadores del cáncer en todo el mundo.

“Encontrar el virus  perfecto”

Los virus existen a nuestro alrededor: en el aire, suelo y agua, así como en los organismos vivos. Si bien muchos de los virus humanos son asesinos potentes de cáncer ,  también están asociados con un nivel de riesgo inaceptable, ya que los virus han evolucionado a través de muchos de trucos que hacen que sea difícil para el sistema inmunológico  contenerlos. El virus oncolítico perfecto establece un equilibrio entre la actividad y la seguridad contra el cáncer, permitiendo que el sistema inmune pueda controlar y, en última instancia eliminar el virus utilizando anticuerpos, células T, células asesinas naturales, y otros ayudantes inmunes una vez que el virus ha realizado sus tareas que matan el cáncer.
Cada virus tiene un carácter único, y seleccionar uno que puede matar el cáncer con seguridad es difícil. Históricamente, un gran esfuerzo ha ido en búsqueda de virus oncolíticos naturalmente eficaces. Uno de los primeros informes de un estudio diseñado para identificar los virus animales no humanos con propiedades para combatir el cáncer fue publicado en 1963 por William Hammon, de la Universidad de Pittsburgh. Hammon analizó 24 virus de los gatos, vacas, monos, caballos y cerdos,  encontrado seis asesinos potenciales de cáncer que eran seguros en los seres humanos. Esta lista fue finalmente reducido a dos: un bovino y un herpesvirus equino, ambos  todavía están siendo estudiados por sus propiedades oncolíticos. Desde entonces, los virus oncolíticos se han identificado a partir de  familias de virus  tan diversas como adenovirus, virus del herpes, rabdovirus, virus de la viruela, paramixovirus, reovirus, togavirus, parvovirus, y los picornavirus. Muchos de estos virus están siendo desarrollados para su uso clínico, con no menos de 50 ensayos clínicos basados ​​en virus oncolíticos actualmente en curso, de acuerdo con clinicaltrials.gov.
Aquí en el laboratorio de David Stojdl en el Hospital de Niños del Instituto de Investigación de Ontario en Ottawa, Canadá, nos hemos centrado en la búsqueda de candidatos oncolíticos dentro de la familia rhabdovirus de forma de bala, envuelto, los virus de ARN de cadena simple. Después de una búsqueda a través de los biobancos de rabdovirus aislados de todo el mundo, encontramos el más fuerte oncolítico con el virus de Marabá, que fue aislado por primera vez de un “sandfly” masculina en 1983 por la Universidad de Yale Robert Tesh durante una expedición a la cuenca del Amazonas en Brasil. El virus se mantuvo prácticamente no estudiado hasta el 2010, cuando se descubrió que Marabá  era un asesino formidable de  cáncer, atacando a través de células de colon, mama, sistema nervioso central, piel, pulmón, ovario y tumores de  próstata.  Desde entonces, hemos relacionado adicional hardware genética,  con resultados prometedores de seguridad y eficacia en ratones y monos, el virus de Marabá está listo para hacer su debut en los pacientes con cáncer en la Fase 1 de pruebas clínicas a finales de este año.

El virus TODOPODEROSO: Más de 50 virus oncolíticos se están probando en ensayos clínicos, gracias a su capacidad para atacar y destruir las células tumorales. Los investigadores han caracterizado el potencial que destruye el cáncer inherente de adenovirus, herpesvirus, rhabdovirus, poxvirus, paramixovirus, parvovirus, y más. Muchos grupos están utilizando las tecnologías modernas para mejorar la especificidad y la eficacia de los virus.

Además de trabajar con los virus oncolíticos naturalmente existentes, podemos crear nuevos más potentes virus oncolíticos través de  bioselección, un proceso que pasa por los virus a través de varias rondas de replicación en el tejido tumoral o los expone a la luz UV fomentar la aparición de nuevas cepas y mutantes, reordenadas genéticamente. Tales virus derivados a menudo tienen características que son más deseables que las de sus padres, como la difusión de manera más eficiente a través de las células susceptibles; replicar con mayor rapidez para producir poblaciones virales más grandes; o la formación de un mayor número de sincicios, en el que una célula infectada se fusiona con sus vecinos para formar una célula gigantes multinucleadas rebosante de virus.

Con el advenimiento de la tecnología de recombinación genética, simple pero potente, en la década de 1990, se ha hecho aún más fácil  ajustar los perfiles de seguridad y eficacia de los virus oncolíticos. Mientras que muchos virus muestran una afinidad inherente para el tumor sobre el tejido normal, podemos modificar genéticamente las mutaciones que amplían este diferencial, confiriendo una mayor dependencia de la replicación en las características tumorales comunes. De hecho, dos de los mejores candidatos clínicos actualmente en ensayos en fase avanzada, de Amgen T-VEC y de SillaJen Pexa-Vec, contienen mutaciones que encierran en su especificidad tumoral por destruir la capacidad de los virus para replicarse en ausencia de una respuesta de interferón atenuada. Nuestro propio candidato clínico virus de Marabá contiene mutaciones de proteínas que no sólo mejoran la especificidad del tumor por el mismo mecanismo, sino que  también aumentan las tasas de replicación en las células tumorales y aumentar los efectos citotóxicos.

La revolución de la genómica de alto rendimiento también ha permitido a los investigadores  diseñar virus oncolíticos a partir de cero. Ahora podemos extraer de genomas virales completos y  resolver los impactos positivos y negativos de los genes individuales en la infectividad viral, propagación, persistencia, compromiso inmunológico, y la actividad contra el cáncer. Entonces podemos utilizar esta información para la elaboración de mapas genéticos del cáncer asesino perfecto. Aquí en el laboratorio Stojdl, estamos desnudando el virus vaccinia oncolítico hasta sus huesos  para crear una terapia poderosamente enfocada. Con el uso de pantallas robóticos de alto rendimiento, estamos hojeando miles de genes para identificar el esqueleto mínimo que representa el virus vaccinia oncolítico final. También estamos trabajando para descubrir genes comunes expresados ​​por las células cancerosas que dificultan la actividad del virus oncolítico. Una vez que tengamos estos objetivos perturbadores en nuestro punto de mira, podremos diseñar virus oncolíticos que transportan cargas útiles de microARN para reprimirlos. Enfoques similares se han entregado los microRNAs específicos del hígado para bloquear la replicación del adenovirus oncolítico hepatotóxico en células de  hígado normal y se  han introducido microRNAs que refuerzan la especificidad tumoral de los virus oncolíticos que de otro modo ejercerían efectos fuera de la meta en tejidos sanos.

"Reclutar ayuda inmune"

Virus oncolíticos no sólo matan a las células cancerosas directamente, sino que también ayudan a entrenar al sistema inmunológico para ver el cáncer como una amenaza. En el corazón de la respuesta del sistema inmune a los virus, es el software de reconocimiento biológico, la cual se ve reforzada, actualizado y mejorado a través de años de exposición a agentes patógenos. Aprender más acerca de estos procesos ha permitido crear cortafuegos de protección de inmunidad usando en forma similar, pero segura, los virus como vacunas.

La idea de usar, virus de bajo riesgo relativamente benignas para prevenir o tratar la enfermedad no es algo  moderno. Las vacunas basadas en virus, que utilizan los virus infecciosos natural o construida con incrustaciones de señales de peligro para entrenar al sistema inmunológico a reconocer las amenazas infecciosas, han erradicado la viruela, y seguir controlando muchas infecciones infantiles, como el sarampión, la poliomielitis y la varicela zoster (la varicela) virus.

Viroterapia oncolítica  extiende la idea de la formación inmune mediada por virus para el tratamiento del cáncer. Dado que un tumor es esencialmente una gran masa de tejido propio cubierto, el sistema inmune tiene problemas para incumplir sus propias barreras estrictas que evitan reacciones autoinmunes potencialmente letales. Virus oncolíticos pueden desenmascarar el tumor para revelar una mutación, la versión peligrosa de sí mismo, y entrenar al sistema inmune para atacar. Después de infectar las células cancerosas, los virus oncolíticos  las lisan y abren, derramando una sopa de moléculas inflamatorias, cáncer de proteínas y residuos patogénicos. Proteínas propias que se mezclan en este caldo peligroso se convierten en blancos del sistema inmunológico temporales hasta que esta inflamación se resuelva. El sistema inmunitario  neutraliza cualquier virus restante, y se acuerda de estos objetivos peligrosos, virus y cáncer por igual.

Tales terapias de virus oncolíticos pueden mejorarse aún más mediante  cambios externos  virus oncolíticos en vacunas contra el cáncer. Para ello, los virus oncolíticos están recubiertos con fragmentos de proteínas de las células de cáncer que enmascaran su propio traje molecular, haciendo que la respuesta inmune vaya a centrarse en las proteínas del cáncer en lugar de en el propio virus. Los investigadores dentro de la Vacuna contra el cáncer de colaboración, tanto desde el Krankenhaus Nordwest en Frankfurt, Alemania, y el Roswell Park Memorial Institute en Buffalo, Nueva York, han utilizado con éxito una combinación de vacunas de virus oncolíticos y nooncolíticos recubiertos con el antígeno de cáncer común NY-ESO-1 para entrenar a las células inmunes de los pacientes con melanoma de reaccionar contra este tumor clave target. Aquellos pacientes que reciben un "prime" de la vacuna vaccinia seguido de una vacuna de la viruela aviar "boost" vivieron más tiempo, y los que tenían el mayor número de células inmunitarias que reaccionan contra el NY -ESO-1 blanco del cáncer  lo hicieron  mejor.

Virus oncolíticos también pueden iniciar un reinicio del sistema inmunológico en general, sobre todo a raíz de la cirugía del cáncer. Tras los procedimientos quirúrgicos mayores, el cuerpo apaga todos los sistemas no esenciales, incluyendo el sistema inmunológico para desviar la energía en el proceso de curación, proporcionando el ambiente perfecto para cualquier pequeño trozos de tejido maligno pasado por alto a echar raíces, crecer y extenderse. Virus oncolíticos pueden superar estos defectos inmunes no sólo mediante el suministro de una inmune llamada de atención potente a través de la presencia de virus como antígenos  moleculares, sino también al infectar directamente células inmunes y causando su maduración para restaurar la funcionalidad. Aunque los mecanismos exactos detrás de este efecto siguen siendo algo difícil de alcanzar, el grupo de Rebecca Auer en el Instituto de Investigación del Hospital de Ottawa, en Canadá  ha utilizado con éxito ambos virus Maraba y vaccinia oncolíticos en ratones sometidos a cirugía tumoral para poner en marcha las células inmunes defectuosas, restaurar su capacidad para secretar moléculas citotóxicas y citocinas antitumorales, y  así prevenir la vuelta del cáncer.

"Al obtener  que el sistema inmunológico  esté en el lado correcto de la batalla contra el cáncer puede afectar en gran medida el tratamiento de las  metástasis con facilidad."

Conseguir  que el sistema inmune en el lado correcto de la batalla contra el cáncer puede afectar en gran medida el tratamiento de la enfermedad metastásica. Las células inmunes pueden acceder a casi cualquier parte del cuerpo, y los que han sido recientemente formados por una infección del virus oncolítico se pueden enviar hacia otros sectores  para buscar y destruir las metástasis para luchar contra los tumores distantes que nunca entran en contacto directo con el virus en sí. Por ejemplo, en ratones con tumores idénticos en sus piernas izquierda y derecha, la inyección de tumor en la pierna izquierda con virus oncolítico causan la regresión  ​​en ambas piernas, a pesar de que el virus no se pudo encontrar en la pierna  derecha no inyectado En los seres humanos, un parecido efecto se observó en pacientes con melanoma metastásico que reciben-T VEC terapia de Amgen, donde las inyecciones de herpesvirus oncolítico generando  la regresión del tumor tanto en los tumores directamente infectadas y en múltiples lesiones tumorales no infectadas.

"Inmunoterapia doble"

Inmunoterapias clásicas están diseñadas para modular el sistema inmune por la activación de vías estimuladoras o desactivación de las vías inhibitorias. Provenge fue la primera inmunoterapia para que  en el mercado, reciba la aprobación de los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento del cáncer de próstata, a mediados de 2010. La terapia aporta células dendríticas cargadas con múltiples copias de la fosfatasa ácida prostática antígeno específico de la próstata (PAP) y una citoquina inmune a los pacientes para estimular las respuestas inmunes antitumorales. La FDA y la Agencia Europea de Medicamentos ya han aprobado el primer anticuerpo monoclonal  inmune activando (mAb), ipilimumab, para activar las células T en pacientes con melanoma, y varias inmunoterapias experimentales también son cada vez más habituales. El grupo de Steve Rosenberg en el NIH, por ejemplo, está trabajando en el aislamiento de las células inmunes de los tumores de los pacientes, la activación y expansión en una placa, y reinfusión de nuevo en los pacientes para curar el  melanoma metastásico. Grupo de Carl en la Universidad de Pensilvania trabaja en la ingeniería las células inmunes para reconocer objetivos de cáncer, un enfoque que curaba pacientes con tumores líquidos, como lymphoma células B (Ver "Implementación del SI del Cuerpo," The Scientist, abril de 2014.)

Virus oncolíticos son considerados como  inmunoterapias y necesitan un sistema inmune funcional para alcanzar su potencial contra el cáncer por completo. Juntar virus oncolíticos con inmunoterapias clásicos,  están demostrando ser segura y efectiva, tiene un gran potencial para las respuestas amplificadas y la mejora de los resultados del tratamiento del cáncer. Resultados interesantes del Sloan Kettering Cancer Center Memorial en la ciudad de Nueva York muestran que el emparejamiento Viroterapia oncolítico con terapia con anticuerpos monoclonales es mejor para controlar el melanoma metastásico que cualquier tratamiento solo;  y modelos matemáticos continúan para producir ideas sobre cómo los nuevos virus de la inmunoterapia oncolítico parejas pueden mejorar los métodos  anticáncer.

Parece  que cada vez más claro que la solución a largo plazo para tratar el cáncer se encuentra en el sistema inmunológico. Si la respuesta inmune puede ser entrenada para reconocer los tumores de la misma manera que reconocen los agentes infecciosos, nosotros, sin duda,  vamos entrar en una edad de oro de la terapia del cáncer. Virus oncolíticos combinan la estimulación inmune infecciosa con tumor orientando para activar el sistema inmunológico y activar múltiples vías contra el cáncer, y varias terapias de combinación de virus oncolíticos están generando remisiones a largo plazo en pacientes con cáncer.

Curiosamente, los virus no son los únicos agentes infecciosos que pueden orquestar efectivamente un asalto inmune en cáncer. Las bacterias son también mensajeros eficaces que no sólo puede sensibilizar a los tumores a los efectos de los virus oncolíticos, pero también pueden conducir respuestas inmunes contra el cáncer en su propio derecho. Tales enfoques para el tratamiento del cáncer solidifican la idea de que los patógenos pueden ser herramientas increíbles para la reconversión y revitalización del sistema inmune para vencer el cáncer.

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