VIRUS vs TUMORES
Stephanie Swift is a scientist and science writer in the lab
of David Stojdl at the Children’s Hospital of Eastern Ontario Research
Institute in Ottawa, Canada. She blogs about science
news at mmmbitesizescience.com.
A la vuelta del siglo 20, los médicos observaron que
algunos pacientes con cáncer que contrajeron una enfermedad vírica contagiosa
vieron sus tumores regresar espontáneamente. Reporte de un caso particularmente
convincente, publicado en 1904 por el patólogo y médico estadounidense George
Dock, contó la historia de un paciente con leucemia, mujer que había
tratado unos años antes. A pesar de que
no había respondido a las terapias convencionales, sus recuentos de células
blancas de la sangre se redujo drásticamente, y la leucemia entró en remisión
después de que contrajo la influenza en febrero de 1897. Lamentablemente,
dentro de un año sus recuentos subieron de nuevo a niveles preinfección, y ella
finalmente sucumbió a su enfermedad. Pero su caso reveló una relación entre el
cáncer de regresión, la infección y la respuesta antiviral del cuerpo.
Hoy en día, los investigadores han hecho grandes
progresos en la comprensión de cómo utilizar los virus infecciosos para matar
directamente a las células del tumor y para entrenar al sistema inmunológico
para combatir el cáncer. Si bien en la actualidad existe sola Viroterapia oncolítico licenciada en el mercado (en China), varios otros oncolíticos,
incluyendo T-VEC de Amgen y SillaJen de Pexa-Vec, están actualmente en ensayos
clínicos de fases, donde, muestran una gran promesa en pacientes. Muchas más
terapias contra el cáncer basados en virus se están desarrollando en los
laboratorios de todo el mundo.
El cáncer es una enfermedad en la que las mutaciones
genéticas conducen a desregular el comportamiento celular y la biología. Los
mensajes se vuelven ilegibles, vías celulares van a toda marcha, y los
mecanismos de control se desconectan. Sin embargo, las mismas vías que tienen
las celulares tumorales para asegurar su
propio crecimiento y la supervivencia, también la hacen susceptible a la
infección viral.
En 1923, los médicos rumanos Constantin Levaditi y
Stefan Nicolau fueron de los primeros en informar sobre un virus "tumor
parasitario". Ellos postularon que, "los tumores son más susceptibles
a [ciertos] virus que las células normales, y los tumores actúan como una
esponja que atrae la replicación viral." Los investigadores ahora saben
que los virus pueden y apuntar el cáncer, y su capacidad de distinguir entre
células normales y cancerosas depende de los efectos colectivos de las
mutaciones dentro de un tumor.
Los tumores tienen características atractivas que
ofrecen a los virus muchas más posibilidades de éxito en su replicación. Las superficies de las células tumorales expresan
un repertorio más diverso de receptores, el suministro de virus con contactos adicionales que facilitan la unión. Las
células tumorales pueden también disminuir respuestas inmunes innatas, como la
señalización de interferón, para evitar la detección inmunológica, produciendo
el escape del virus. Por otra parte,
para apoyar su crecimiento prolífico, tumores aumentan los niveles de
nucleótidos, que pueden ser desviados por los virus para generar su propia
progenie infecciosa. Por último, los tumores pueden desactivar las vías de
muerte celular para convertirse en inmortal, que proporciona una residencia a
largo plazo para los invasores virales.
Sin embargo, la relación entre los virus y el cáncer
no es mutuamente beneficiosa. Una vez que los virus han llegado a los tumores, lisan
y destruyen las células cancerosas en el transcurso del ciclo de vida viral.
También cierran el suministro de sangre del tumor, activan las células inmunes
específicas de tumor, y revierten los microambientes inmunosupresores del tumor.
Como se sospechaba por primera vez hace más de un siglo, estos virus,
denominados virus oncolíticos, son asesinos eficientes y potentes del cáncer.
“Virus
oncolíticos no sólo matan a las células cancerosas directamente, sino que
también ayudan a entrenar al sistema inmunológico para ver el cáncer como una
amenaza”
A mediados de la década de 1950, los investigadores
de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) se encontraban entre los primeros
en desarrollar Viroterapia oncolítico como un tratamiento controlado y clínico
para el cáncer, después de observar que el adenovirus podría destruir las
células HeLa en cultivo. Ellos administran adenovirus oncolítico a los
pacientes con cáncer de cuello uterino, y observaron que muchos tumores comenzaron
a desprenderse y regresar. Sin embargo, en última instancia, ninguno de los
pacientes sobrevivió a su cáncer. Por la
misma época, los primeros quimioterapias estaban demostrando ser buenos agentes anticancerígenos, y a pesar de
toxicidades graves, esta estrategia eclipsó a Viroterapia oncolítico biológica y se
convirtió en un tratamiento de primera línea para el cáncer.
Tendrían que pasar otros 20 años antes que los virus
oncolíticos resurgieran como un área de estudio en la investigación del cáncer.
Cuando lo hicieron, regresaron con una explosión. En 1974, el médico japonés
Teruo Asada publicó una serie de fotos sorprendentes de los tumores de varios pacientes antes y después
del tratamiento con virus de la papera. Estas imágenes destacaron el enorme poder
reductor de tumores de la Viroterapia oncolítica y renovaron el interés de los
investigadores del cáncer en todo el mundo.
“Encontrar
el virus perfecto”
Los virus existen a nuestro alrededor: en el aire,
suelo y agua, así como en los organismos vivos. Si bien muchos de los virus
humanos son asesinos potentes de cáncer , también están asociados con un nivel de riesgo
inaceptable, ya que los virus han evolucionado a través de muchos de trucos que
hacen que sea difícil para el sistema inmunológico contenerlos. El virus oncolítico perfecto
establece un equilibrio entre la actividad y la seguridad contra el cáncer,
permitiendo que el sistema inmune pueda controlar y, en última instancia
eliminar el virus utilizando anticuerpos, células T, células asesinas
naturales, y otros ayudantes inmunes una vez que el virus ha realizado sus
tareas que matan el cáncer.
Cada virus tiene un carácter único, y seleccionar
uno que puede matar el cáncer con seguridad es difícil. Históricamente, un gran
esfuerzo ha ido en búsqueda de virus oncolíticos naturalmente eficaces. Uno de
los primeros informes de un estudio diseñado para identificar los virus
animales no humanos con propiedades para combatir el cáncer fue publicado en
1963 por William Hammon, de la Universidad de Pittsburgh. Hammon analizó 24
virus de los gatos, vacas, monos, caballos y cerdos, encontrado seis asesinos potenciales de cáncer
que eran seguros en los seres humanos. Esta lista fue finalmente reducido a
dos: un bovino y un herpesvirus equino, ambos todavía están siendo estudiados por sus
propiedades oncolíticos. Desde entonces, los virus oncolíticos se han
identificado a partir de familias de
virus tan diversas como adenovirus,
virus del herpes, rabdovirus, virus de la viruela, paramixovirus, reovirus,
togavirus, parvovirus, y los picornavirus. Muchos de estos virus están siendo
desarrollados para su uso clínico, con no menos de 50 ensayos clínicos basados
en virus oncolíticos actualmente en curso, de acuerdo con clinicaltrials.gov.
Aquí en el laboratorio de David Stojdl en el
Hospital de Niños del Instituto de Investigación de Ontario en Ottawa, Canadá,
nos hemos centrado en la búsqueda de candidatos oncolíticos dentro de la
familia rhabdovirus de forma de bala, envuelto, los virus de ARN de cadena simple.
Después de una búsqueda a través de los biobancos de rabdovirus aislados de todo
el mundo, encontramos el más fuerte oncolítico con el virus de Marabá, que fue
aislado por primera vez de un “sandfly” masculina en 1983 por la Universidad de
Yale Robert Tesh durante una expedición a la cuenca del Amazonas en Brasil. El
virus se mantuvo prácticamente no estudiado hasta el 2010, cuando se descubrió
que Marabá era un asesino formidable
de cáncer, atacando a través de células
de colon, mama, sistema nervioso central, piel, pulmón, ovario y tumores
de próstata. Desde entonces, hemos relacionado adicional
hardware genética, con resultados
prometedores de seguridad y eficacia en ratones y monos, el virus de Marabá
está listo para hacer su debut en los pacientes con cáncer en la Fase 1 de
pruebas clínicas a finales de este año.
El virus TODOPODEROSO: Más de 50 virus oncolíticos
se están probando en ensayos clínicos, gracias a su capacidad para atacar y
destruir las células tumorales. Los investigadores han caracterizado el
potencial que destruye el cáncer inherente de adenovirus, herpesvirus,
rhabdovirus, poxvirus, paramixovirus, parvovirus, y más. Muchos grupos están
utilizando las tecnologías modernas para mejorar la especificidad y la eficacia
de los virus.
Además de trabajar con los virus oncolíticos
naturalmente existentes, podemos crear nuevos más potentes virus oncolíticos
través de bioselección, un proceso que
pasa por los virus a través de varias rondas de replicación en el tejido
tumoral o los expone a la luz UV fomentar la aparición de nuevas cepas y
mutantes, reordenadas genéticamente. Tales virus derivados a menudo tienen
características que son más deseables que las de sus padres, como la difusión
de manera más eficiente a través de las células susceptibles; replicar con
mayor rapidez para producir poblaciones virales más grandes; o la formación de
un mayor número de sincicios, en el que una célula infectada se fusiona con sus
vecinos para formar una célula gigantes multinucleadas rebosante de virus.
Con el advenimiento de la tecnología de
recombinación genética, simple pero potente, en la década de 1990, se ha hecho
aún más fácil ajustar los perfiles de seguridad
y eficacia de los virus oncolíticos. Mientras que muchos virus muestran una
afinidad inherente para el tumor sobre el tejido normal, podemos modificar
genéticamente las mutaciones que amplían este diferencial, confiriendo una
mayor dependencia de la replicación en las características tumorales comunes.
De hecho, dos de los mejores candidatos clínicos actualmente en ensayos en fase
avanzada, de Amgen T-VEC y de SillaJen Pexa-Vec, contienen mutaciones que
encierran en su especificidad tumoral por destruir la capacidad de los virus
para replicarse en ausencia de una respuesta de interferón atenuada. Nuestro
propio candidato clínico virus de Marabá contiene mutaciones de proteínas que
no sólo mejoran la especificidad del tumor por el mismo mecanismo, sino que también aumentan las tasas de replicación en
las células tumorales y aumentar los efectos citotóxicos.
La revolución de la genómica de alto rendimiento
también ha permitido a los investigadores diseñar virus oncolíticos a partir de cero.
Ahora podemos extraer de genomas virales completos y resolver los impactos positivos y negativos de
los genes individuales en la infectividad viral, propagación, persistencia,
compromiso inmunológico, y la actividad contra el cáncer. Entonces podemos
utilizar esta información para la elaboración de mapas genéticos del cáncer
asesino perfecto. Aquí en el laboratorio Stojdl, estamos desnudando el virus
vaccinia oncolítico hasta sus huesos para crear una terapia poderosamente enfocada.
Con el uso de pantallas robóticos de alto rendimiento, estamos hojeando miles
de genes para identificar el esqueleto mínimo que representa el virus vaccinia
oncolítico final. También estamos trabajando para descubrir genes comunes
expresados por las células cancerosas que dificultan la actividad del virus
oncolítico. Una vez que tengamos estos objetivos perturbadores en nuestro punto
de mira, podremos diseñar virus oncolíticos que transportan cargas útiles de
microARN para reprimirlos. Enfoques similares se han entregado los microRNAs
específicos del hígado para bloquear la replicación del adenovirus oncolítico
hepatotóxico en células de hígado normal
y se han introducido microRNAs que
refuerzan la especificidad tumoral de los virus oncolíticos que de otro modo
ejercerían efectos fuera de la meta en tejidos sanos.
"Reclutar
ayuda inmune"
Virus oncolíticos no sólo matan a las células
cancerosas directamente, sino que también ayudan a entrenar al sistema
inmunológico para ver el cáncer como una amenaza. En el corazón de la respuesta
del sistema inmune a los virus, es el software de reconocimiento biológico, la
cual se ve reforzada, actualizado y mejorado a través de años de exposición a
agentes patógenos. Aprender más acerca de estos procesos ha permitido crear
cortafuegos de protección de inmunidad usando en forma similar, pero segura,
los virus como vacunas.
La idea de usar, virus de bajo riesgo relativamente
benignas para prevenir o tratar la enfermedad no es algo moderno. Las vacunas basadas en virus, que
utilizan los virus infecciosos natural o construida con incrustaciones de
señales de peligro para entrenar al sistema inmunológico a reconocer las
amenazas infecciosas, han erradicado la viruela, y seguir controlando muchas
infecciones infantiles, como el sarampión, la poliomielitis y la varicela
zoster (la varicela) virus.
Viroterapia oncolítica extiende la idea de la formación inmune
mediada por virus para el tratamiento del cáncer. Dado que un tumor es
esencialmente una gran masa de tejido propio cubierto, el sistema inmune tiene
problemas para incumplir sus propias barreras estrictas que evitan reacciones
autoinmunes potencialmente letales. Virus oncolíticos pueden desenmascarar el
tumor para revelar una mutación, la versión peligrosa de sí mismo, y entrenar
al sistema inmune para atacar. Después de infectar las células cancerosas, los
virus oncolíticos las lisan y abren,
derramando una sopa de moléculas inflamatorias, cáncer de proteínas y residuos
patogénicos. Proteínas propias que se mezclan en este caldo peligroso se
convierten en blancos del sistema inmunológico temporales hasta que esta
inflamación se resuelva. El sistema inmunitario neutraliza cualquier virus restante, y se
acuerda de estos objetivos peligrosos, virus y cáncer por igual.
Tales terapias de virus oncolíticos pueden mejorarse
aún más mediante cambios externos virus oncolíticos en vacunas contra el cáncer.
Para ello, los virus oncolíticos están recubiertos con fragmentos de proteínas
de las células de cáncer que enmascaran su propio traje molecular, haciendo que
la respuesta inmune vaya a centrarse en las proteínas del cáncer en lugar de en
el propio virus. Los investigadores dentro de la Vacuna contra el cáncer de
colaboración, tanto desde el Krankenhaus Nordwest en Frankfurt, Alemania, y el
Roswell Park Memorial Institute en Buffalo, Nueva York, han utilizado con éxito
una combinación de vacunas de virus oncolíticos y nooncolíticos recubiertos con
el antígeno de cáncer común NY-ESO-1 para entrenar a las células inmunes de los
pacientes con melanoma de reaccionar contra este tumor clave target. Aquellos
pacientes que reciben un "prime" de la vacuna vaccinia seguido de una
vacuna de la viruela aviar "boost" vivieron más tiempo, y los que
tenían el mayor número de células inmunitarias que reaccionan contra el NY
-ESO-1 blanco del cáncer lo hicieron mejor.
Virus oncolíticos también pueden iniciar un reinicio
del sistema inmunológico en general, sobre todo a raíz de la cirugía del
cáncer. Tras los procedimientos quirúrgicos mayores, el cuerpo apaga todos los
sistemas no esenciales, incluyendo el sistema inmunológico para desviar la
energía en el proceso de curación, proporcionando el ambiente perfecto para
cualquier pequeño trozos de tejido maligno pasado por alto a echar raíces,
crecer y extenderse. Virus oncolíticos pueden superar estos defectos inmunes no
sólo mediante el suministro de una inmune llamada de atención potente a través
de la presencia de virus como antígenos moleculares, sino también al infectar
directamente células inmunes y causando su maduración para restaurar la
funcionalidad. Aunque los mecanismos exactos detrás de este efecto siguen
siendo algo difícil de alcanzar, el grupo de Rebecca Auer en el Instituto de
Investigación del Hospital de Ottawa, en Canadá ha utilizado con éxito ambos virus Maraba y
vaccinia oncolíticos en ratones sometidos a cirugía tumoral para poner en
marcha las células inmunes defectuosas, restaurar su capacidad para secretar moléculas
citotóxicas y citocinas antitumorales, y así prevenir la vuelta del cáncer.
"Al
obtener que el sistema inmunológico esté en el lado correcto de la batalla contra
el cáncer puede afectar en gran medida el tratamiento de las metástasis con facilidad."
Conseguir que
el sistema inmune en el lado correcto de la batalla contra el cáncer puede
afectar en gran medida el tratamiento de la enfermedad metastásica. Las células
inmunes pueden acceder a casi cualquier parte del cuerpo, y los que han sido
recientemente formados por una infección del virus oncolítico se pueden enviar
hacia otros sectores para buscar y
destruir las metástasis para luchar contra los tumores distantes que nunca
entran en contacto directo con el virus en sí. Por ejemplo, en ratones con
tumores idénticos en sus piernas izquierda y derecha, la inyección de tumor en
la pierna izquierda con virus oncolítico causan la regresión en ambas piernas, a pesar de que el virus no
se pudo encontrar en la pierna derecha
no inyectado En los seres humanos, un parecido efecto se observó en pacientes
con melanoma metastásico que reciben-T VEC terapia de Amgen, donde las
inyecciones de herpesvirus oncolítico generando la regresión del tumor tanto en los tumores
directamente infectadas y en múltiples lesiones tumorales no infectadas.
"Inmunoterapia doble"
Inmunoterapias clásicas están diseñadas para modular
el sistema inmune por la activación de vías estimuladoras o desactivación de
las vías inhibitorias. Provenge fue la primera inmunoterapia para que en el mercado, reciba la aprobación de los
EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento del cáncer de
próstata, a mediados de 2010. La terapia aporta células dendríticas cargadas
con múltiples copias de la fosfatasa ácida prostática antígeno específico de la
próstata (PAP) y una citoquina inmune a los pacientes para estimular las
respuestas inmunes antitumorales. La FDA y la Agencia Europea de Medicamentos
ya han aprobado el primer anticuerpo monoclonal
inmune activando (mAb), ipilimumab, para activar las células T en
pacientes con melanoma, y varias inmunoterapias experimentales también son cada
vez más habituales. El grupo de Steve Rosenberg en el NIH, por ejemplo, está
trabajando en el aislamiento de las células inmunes de los tumores de los
pacientes, la activación y expansión en una placa, y reinfusión de nuevo en los
pacientes para curar el melanoma
metastásico. Grupo de Carl en la Universidad de Pensilvania trabaja en la
ingeniería las células inmunes para reconocer objetivos de cáncer, un enfoque
que curaba pacientes con tumores líquidos, como lymphoma células B (Ver
"Implementación del SI del Cuerpo," The Scientist, abril de 2014.)
Virus oncolíticos son considerados como inmunoterapias y necesitan un sistema inmune
funcional para alcanzar su potencial contra el cáncer por completo. Juntar
virus oncolíticos con inmunoterapias clásicos, están demostrando ser segura y efectiva, tiene
un gran potencial para las respuestas amplificadas y la mejora de los
resultados del tratamiento del cáncer. Resultados interesantes del Sloan
Kettering Cancer Center Memorial en la ciudad de Nueva York muestran que el
emparejamiento Viroterapia oncolítico con terapia con anticuerpos monoclonales
es mejor para controlar el melanoma metastásico que cualquier tratamiento solo;
y modelos matemáticos continúan para
producir ideas sobre cómo los nuevos virus de la inmunoterapia oncolítico parejas
pueden mejorar los métodos anticáncer.
Parece que cada
vez más claro que la solución a largo plazo para tratar el cáncer se encuentra
en el sistema inmunológico. Si la respuesta inmune puede ser entrenada para
reconocer los tumores de la misma manera que reconocen los agentes infecciosos,
nosotros, sin duda, vamos entrar en una
edad de oro de la terapia del cáncer. Virus oncolíticos combinan la estimulación
inmune infecciosa con tumor orientando para activar el sistema inmunológico y
activar múltiples vías contra el cáncer, y varias terapias de combinación de
virus oncolíticos están generando remisiones a largo plazo en pacientes con
cáncer.
Curiosamente, los virus no son los únicos agentes
infecciosos que pueden orquestar efectivamente un asalto inmune en cáncer. Las
bacterias son también mensajeros eficaces que no sólo puede sensibilizar a los
tumores a los efectos de los virus oncolíticos, pero también pueden conducir
respuestas inmunes contra el cáncer en su propio derecho. Tales enfoques para el
tratamiento del cáncer solidifican la idea de que los patógenos pueden ser
herramientas increíbles para la reconversión y revitalización del sistema
inmune para vencer el cáncer.
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