VIRUS 2014
Patricio Berríos Etchegaray
Los virus como patógenos
La interacción entre los virus y
sus células hospederas está íntimamente ligada al ciclo de replicación
viral. Esta interacción del virus con
los componentes y las estructuras celulares durante el proceso de replicación
influye en cómo el virus causa la enfermedad. En total hay cuatro posibles
efectos primarios de la infección viral a una célula hospedera. La mayoría de
las infecciones no causan patología celular o alteración morfológica aparente,
sin embargo, la replicación puede causar citopatología (redondeamiento celular,
desprendimiento, formación de sincicios, etc.), transformación maligna o lisis
celular (muerte).
La muerte celular durante la
replicación viral puede ser causada por diversos factores. El factor más
probable es la inhibición de la síntesis celular basal de biomoléculas tales
como proteínas. Durante el ciclo de replicación, el virus induce a la
maquinaria celular a fabricar principalmente productos virales, además de
aquellos que la célula fabricaría normalmente. Como resultado de esto, la
célula sintetiza predominantemente productos virales, y los productos celulares
necesarios para la supervivencia de la célula no están presentes, o lo están
pero en cantidades demasiado bajas como para mantener su viabilidad. Además de
la carencia de productos celulares esenciales, este evento resulta en la
acumulación excesiva de productos virales (ARN, ADN, proteínas), que pueden ser
tóxicos para las células.
En la fase de liberación del ciclo de replicación de algunos virus se estimula
la apoptosis de la célula hospedera. En otras
instancias la inhibición de la síntesis de macromoléculas celulares causa daños
a las membranas de los lisosomas, y por consecuencia la liberación de enzimas
hidrolíticas, provocando la muerte celular.
Los efectos citopáticos son todos
aquellos cambios morfológicos en las células provocados por la infección viral.
Las células infectadas algunas veces tienen alterada su membrana celular. Como
resultado, la membrana de la célula infectada es capaz de fusionarse con su
célula vecina. Se piensa que esta alteración es el resultado de la inserción,
durante el ciclo de replicación, de proteínas virales. El resultado de la
fusión es la generación de una célula multinucleada o sincicios. La formación
de sincicios es una característica de numerosos virus envueltos, como los
herpesvirus y paramyxovirus. La membrana celular alterada también lo está en lo que se refiere a su permeabilidad,
permitiendo la entrada de varios iones, toxinas, antibióticos, etc. Estas
células multinucleadas son grandes, por lo que algunas veces son llamadas
"células multinucleadas gigantes".
Otro aspecto del efecto citopático
es la alteración del citoesqueleto, que da lugar al aspecto
"redondeado" de las células infectadas. En estos casos la célula va a
sufrir lisis o va a formar sincicios. La presencia de ECP en especímenes
clínicos puede indicar infección viral. La infección de células por algunos
virus (por ejemplo virus de viruela y rabia) se caracteriza por la formación de
cuerpos de inclusión en el citoplasma. Los cuerpos de inclusión son áreas
discretas que contienen proteínas o partículas virales. Frecuentemente tiene
una apariencia y localización características en la célula infectada,
dependiendo del tipo de virus.
Transformación
maligna. En este proceso la
infección viral da como resultado células hospederas que se caracterizan por
tener alteraciones en su morfología, en su control de crecimiento, en sus
propiedades celulares y/o bioquímicas. La transformación maligna y la neoplasia
resultante puede ocurrir cuando el genoma viral (o una porción de éste) se
incorpora en el genoma del hospedero, o cuando los productos virales son, por
sí mismos, oncogénicos. Los virus que causan transformación maligna se conocen
como virus tumorales. Se ha demostrado que virus de diferentes familias poseen
la habilidad de transformar células hospederas. Los virus tumorales no tienen
propiedades comunes (forma, tamaño, composición química) más que provocar el
desarrollo de malignidad en las células que infectan.
La transformación maligna frecuentemente se caracteriza por alterar la
morfología celular. Esto incluye la pérdida de su forma característica, y la
adopción de la apariencia redondeada y refráctil descrita para el efecto
citopático. Esto es el resultado de la disgregación de filamentos de actina y
la disminución de la adhesión de la superficie.
El crecimiento celular
alterado, la característica distintiva de la transformación maligna, se muestra
en células infectadas que han perdido la inhibición por contacto de su
crecimiento o movimiento, que tienen disminuidos sus requerimientos de factores
de crecimiento de suero, y/o ya no responden a las señales de ciclo celular
asociadas con crecimiento y maduración celular (inmortalidad).
Algunas de las
alteraciones en las propiedades celulares que exhiben las células con transformación
maligna incluyen la inducción continua de la síntesis de ADN, cambios
cromosomales, aparición de antígenos de superficie, nuevos o embrionarios, e
incremento de aglutinación por lectinas. . Las
características bioquímicas que frecuentemente se ven alteradas en células con
transformación maligna incluyen la reducción de los niveles de AMP cíclico.
Oncogénesis. Aunque ha sido difícil comprobar la
causa-efecto, varios virus de ADN y de ARN se han asociado con transformación
neoplásica. Los virus implicados en la oncogénesis o llevan consigo una copia
del gen asociado con el crecimiento y la proliferación celular, o alteran la
expresión de la copia del gen que tiene la célula hospedera. Los genes
afectados incluyen aquellos que estimulan y aquellos que inhiben el crecimiento
celular.
Los genes virales que
transforman a las células infectadas se conocen como oncogenes (genes v-onc), los cuáles estimulan el crecimiento y la proliferación
descontrolada de la célula. El descubrimiento de los oncogenes llevó a
descubrir que todas las células poseen genes análogos, llamados proto-oncogenes
(genes c-onc), que normalmente están quiescentes en las
células y se activan en algún momento del desarrollo. Los proto-oncogenes
incluyen productos celulares como factores de crecimiento, factores de
transcripción y receptores de factores de crecimiento.
Los virus de ADN
asociados con la oncogénesis incluyen virus de la enfermedad de Marek
(Herpesviridae) y los papillomavirus bovinos, equinos, y orales caninos (Papillomaviridae).
Estos virus son típicamente de ácidos nucleicos episómicos circulares
(independientes de los cromosomas del hospedero, más que integrados). Los
oncogenes (v-onc) codifican para proteínas asociadas con
el ciclo de replicación viral.
Los virus ARN asociados con oncogénesis incluyen miembros de la familia
Retroviridae (por ejemplo virus de leucosis aviar y de leucemia felina). Estos
virus integran sus genomas (o una copia de sus genomas) en el cromosoma del
hospedero: se conocen como provirus o ADN proviral. La integración viral es
mediada por los extremos terminales del genoma, conocidos como LTRs
(repeticiones terminales largas, por sus siglas en inglés). Los LTR’s contienen
regiones promotoras/ potenciadoras, además de las secuencias involucradas en la
integración del provirus en el genoma del hospedero. Los Retrovirus pueden
causar oncogénesis porque codifican oncogenes por sí mismos o por alterar la
expresión de los oncogenes celulares o proto-oncogenes a través de la inserción
de sus genomas en el cromosoma del hospedero, en un sitio cercano a estos
genes.
En algunos casos, la infección con
producción viral puede ocurrir sin que puedan detectarse cambios en la célula
hospedera. Esto se conoce como infección endosimbiótica.
Probablemente depende de las necesidades de replicación del virus. Es muy
probable que el virus requiera que los procesos celulares estén activos para
que la replicación viral se lleve a cabo, y por lo tanto no altera las
características de la célula.
La patogénesis se define como la
generación y desarrollo de una enfermedad. Las infecciones virales pueden ser
agudas, crónicas, latentes o persistentes. El primer paso en el proceso de una
enfermedad es el contacto del hospedero con el virus.
Condiciones estresantes están asociadas
con el aumento de las infecciones virales. Situaciones estresantes estimulan la
producción de glucocorticoide lo que facilitaría la transformación de cepas no
virulentas en cepas altamente virulentas, como es el caso de cepas silvestres
del virus del Nilo Occidental que
aumenta su capacidad neuroinvasiva y neurovirulencia, probablemente debido a la
excesiva producción de glucocorticoides.
Entrada, diseminación y salida de los virus al organismo. Los virus como entidades patogénicas
infecciosas deben entrar al organismo a través de sus superficies, para luego
diseminarse localmente o por vía
linfática o sanguínea y causar la enfermedad viral. Una vez que el virus se
libera al medio exterior podrá ser ingerido por un vector que lo diseminará en
el medio ambiente. Si ingresan en el feto a través de la placenta o en el
embrión, podrán ser transmitidos en forma congénita. El ciclo de entrada y
salida de los virus al organismo animal, pasando por la enfermedad viral, tiene
gran importancia epidemiológica.
La virulencia es una propiedad de todos los patógenos que puede
aumentar o disminuir dependiendo del mecanismo de transmisión y del momento
evolutivo, así la transmisión que requiere un contacto directo suele llevar al
patógeno a reducir su virulencia. Según Ewald la transmisión de un individio a
otro por estornudos, tos y otros medios directos son factores de selección que
favorecen una virulencia baja, por otra
parte los vectores de enfermedades como los mosquitos, utensilios contaminados
favorecen una virulencia elevada.
Vías de entrada de los
virus al organismo. Las células de la piel, mucosa
respiratoria y digestiva, vía urogenital y conjuntiva son las primeras en ser
infectadas por los virus.
La infección cutánea no es inusual en los animales domésticos, pese
a ser la piel una excelente barrera defensiva, así tenemos virus Pox: que
causan la viruela bovina, ectima contagioso en caprinos y difteroviruela aviar,
los que provocan serias lesiones locales en estos animales. Algunos virus
pueden traspasar las superficies externas del organismo por la picadura de un
artrópodo o por agujas hipodérmicas. La mayoría de los virus que se transmiten
por la picadura de insectos se multiplican en dichos vectores y se denominan
arbovirus. Al respecto son clásicas las infecciones por mordeduras en la rabia
animal, y la penetración viral por agujas contaminadas, en anemia infecciosa
equina. El exantema que se presenta en la enfermedad vesicular porcina y en la
viruela ovina se debe a la propagación de los virus por vía sanguínea lo que
causa la infección generalizada de la piel.
La infección respiratoria constituye
la vía de entrada de virus más importante a través de la inhalación de aerosoles, a pesar que el
aparato respiratorio tiene una buena protección por el mucus y cilios
vibrátiles. Los principales virus que producen enfermedad respiratoria son:
orthomyxovirus de la influenza equina; paramyxovirus parainfluenza tipo 3
bovino; rhinovirus bovino, y la mayoría de los virus herpes y adenovirus. Otros
virus que ingresan por la vía respiratoria producen sus efectos patogénicos
luego de su diseminación sistémica, ejemplos: virus de la enfermedad de
Newcastle o neumoencefalitis aviar, peste porcina clásica, distemper canino y
fiebre aftosa.
La infección digestiva es
común debido a que muchos virus penetran por ingestión a pesar que el intestino
está protegido por mucus que puede contener IgAs y substancias antivirales como
son los ácidos, sales biliares y enzimas proteolíticas. Los coronavirus,
rotavirus, parvovirus y calicivirus son los principales virus digestivos.
Diseminación viral en el
organismo. Los virus pueden permanecer localizados
en el lugar por donde contactaron con el organismo, o pueden causar infecciones
generalizadas caracterizadas por viremia y posterior ubicación en órganos
sensibles.
Diseminación local en epitelios.
Ciertos virus como los poxvirus y papilomavirus se mutltiplican en
células epiteliales del punto de entrada del virus al organismo, donde producen
infecciones localizadas o generalizadas en la piel. Estos virus se liberan
directamente al medio ambiente. Los
virus que penetran por vía respiratoria o digestiva no se multiplican en otros
tejidos.
Invasión subepitelial y diseminación linfática. Los virus que
atraviesan los epitelios alcanzan los tejidos subepiteliales desde donde pueden
entrar a los vasos linfáticos. En este nivel los macrófagos fagocitan y
destruyen a la mayoría de los virus que son inactivados y procesados,
exponiéndose sus determinantes antigénicos a los linfocitos lo que inicia la
respuesta inmunológica. Algunos virus como el causante del distemper canino
pueden replicarse en los macrófagos.
Diseminación vía sanguínea. Los virus que han alcanzado el torrente
sanguíneo a través del sistema linfático pueden alcanzar rápidamente cualquier
parte del organismo. La presencia de virus en la sangre se denomina viremia. Se
denomina viremia primaria a la que se produce inmediatamente después de la
entrada del virus al organismo; en este momento la cantidad de virus es pequeña,
aunque los virus pueden ir a infectar órganos lejanos. Luego de la
multiplicación viral en estos órganos, se produce gran cantidad de virus los
que al pasar a la sangre producen la viremia secundaria desde donde los virus
van a infectar otros órganos.
Durante la viremia, los virus pueden estar libres en el plasma
sanguíneo o asociados con linfocitos como es el caso de los virus del distemper
canino y de la lengua azul ovina; circunstancialmente el virus de la peste
porcina africana se asocia con eritrocitos.
En la sangre dos tipos de células, los macrófagos y las células del
endotelio vascular, condicionan el comportamiento de los virus invasores.
1. Macrófagos. Estas
células fagocitarias se encuentran en todo el organismo, fijos o circulantes,
en alveolos pulmonares, tejido subepitelial y en los sinusoides de ganglios linfáticos, hígado, bazo y médula
ósea, y libres en el plasma. Un buen modelo de su accionar son las células de
Kupffer de los senos hepáticos que pueden interactuar con los virus infectantes
en las siguientes formas: Los virus resisten a la fagocitosis; ejemplo: el
virus de la encefalitis equina venezolana que condiciona una larga viremia. Los
virus son fagocitados y destruidos; ejemplo: picornavirus. Los virus son
fagocitados aunque son transferidos a las células vecinas que pueden ser
hepatocitos donde producirán una hepatitis con viremia elevada. Los virus son
fagocitados y se multiplican en los macrófagos; ejemplo: virus de la hepatitis
infecciosa canina.
2. Células endoteliales vasculares. El endotelio vascular es una
buena barrera defensiva para los virus, aunque algunos pueden pasar entre estas
células o cruzarlas. Este paso de virus a los tejidos u órganos es importante
en el SNC, piel; epitelio pulmonar, epitelio de glándulas salivales e
intestinal, riñones y placenta.
Diseminación viral a la piel por vía sanguínea. En este caso se
produce un exantema caracterizado por la presencia de máculas, pápulas,
vesículas o pústulas; ejemplo: virus de la fiebre aftosa.
Diseminación viral al sistema nervioso central. Los virus pueden
pasar de la sangre al cerebro a través de la corriente sanguínea, atravesando
los capilares cerebrales o por las fibras nerviosas periféricas; ejemplo: virus
de la rabia y de la pseudorrabia. Estos virus se dirigen al sistema nervioso
central por el citoplasma del axón, pudiendo infectar o no a las células de
Schwann de las vainas nerviosas, diseminándose por nervios motores, sensoriales
y autónomos. Incluso el virus de la rabia puede utilizar el nervio olfatorio.
La infección de las neuronas por togavirus o herpesvirus
produce alteraciones histológicas tales
como: necrosis y fagocitosis de las neuronas, e infiltración perivascular con
células inflamatorias.
Los virus causantes de meningitis atraviesan la unión sangre-líquido
cefalorraquídeo, en las meninges o en el plexo coroide, alterando la presión
osmótica de los espacios intersticiales del cerebro.
En el caso de los virus lentos se produce una lenta degeneración o
vacuolización de las neuronas (Scrapie en las ovejas). En la enfermedad
denominada Visna se produce desmielinización de las células de la glía.
Invasión viral, vía sanguínea, de otros órganos. La mayoría de los
órganos pueden ser infectados por la vía sanguínea, aunque la enfermedad viral
sólo se producirá cuando existan receptores específicos. Los pulmones, además
de ser infectados por la vía aerógena también pueden serlo por la vía
sanguínea, así en las infecciones sistémicas los virus pueden llegar al
epitelio respiratorio provocando bronquitis y neumonia; ejemplo: rinoneumonitis
equina.
Infección del feto. Los virus que son
capaces de atravesar la placenta y alcanzar la circulación fetal, pueden causar
la muerte, reabsorción fetal y aborto; ejemplo: parvovirosis porcina.
El virus de la diarrea viral bovina tiene un efecto teratogénico en
los fetos, consecutiva a una infección materna que cursa con viremia y paso del
virus por la placenta. Además puede causar, en el adulto, inmunotolerancia y un
estado de portador permanente.
Cuando se produce una infección viral de diseminación rápida por
alphaherpesvirus se puede producir muerte fetal y aborto, incluso en el último
tercio de la gestación, en equinos, bovinos, porcinos y perros. Otros virus que
pueden producir muerte fetal y aborto son los togavirus: virus de la diarrea
viral bovina y virus de la arteritis viral equina, y reovirus de la lengua azul
en bovinos y ovinos.
Eliminación viral desde el
organismo infectado. La eliminación de los virus
desde el animal infectado al medio ambiente mantiene a los virus en circulación
entre los animales susceptibles. Los virus salen por las aberturas y
superficies corporales: piel, fosas nasales; heces, orina, leche y semen.
La piel es importante en la eliminación de virus que se transmiten
por contacto directo; ejemplos: ectima contagioso, viruela bovina, y
papilomatosis bovina y canina. En la enfermedad de Marek el virus se elimina
por los folículos de las plumas, lo que se utiliza para su diagnóstico.
El aparato respiratorio infectado, elimina virus por los exudados ya
sea en gotas grandes que contaminan diversos fómites, o en gotas pequeñas que
se evaporan rápidamente manteniéndose en el aire como aerosoles. Virus como el
de la rinotraqueítis infecciosa bovina, parainfluenza tipo 3 bovino, coronavirus
y virus respiratorio sincicial bovino, se eliminan por las secreciones nasales
y orales, transmitiéndose directamente desde los animales infectados a los
animales susceptibles.
Los virus que afectan al aparato digestivo se eliminan por las
heces, persistiendo algún tiempo fuera del organismo. Ejemplos: parvovirus
porcino, canino y bovino: rotavirus y coronavirus.
Algunos virus que afectan a bovinos y ovinos se eliminan continua o
intermitentemente por el semen; ejemplos: virus de la rinotraqueítis infecciosa
bovina, leucosis bovina, fiebre aftosa y virus de la lengua azul en bovinos.
Los virus de la fiebre aftosa y hepatitis infecciosa canina se
multiplican en las células del epitelio tubular del riñón y se eliminan por la
orina.
El virus de la artritis-encefalitis caprina y el de la fiebre aftosa
se eliminan por la leche, pudiendo contaminar al ternero.
Defensas
antivirales del hospedero. La primera reacción defensiva es de carácter
inflamatorio. En un esfuerzo por detener la infección, el hospedero
inicia una respuesta inflamatoria. Los componentes principales de esta
respuesta incluyen interferón, linfocitos
T citotóxicos, linfocitos B productores de anticuerpos, diversas moléculas
efectoras y complemento. Estos componentes trabajan en conjunto y se potencian
unos a otros en un intento de liberar al hospedero de la infección viral. En
este esfuerzo por liberarse del virus infectante, la respuesta inflamatoria
causa muchos de los signos clínicos y lesiones asociados con las infecciones
virales.
Los interferones (α y β) son
producidos por las células infectadas por el virus. Actúan para detener
replicación viral adicional en la célula infectada y en las células vecinas.
Los interferones también fomentan la expresión de antígenos en la célula
infectada, haciéndolas más fáciles de reconocer para las células T citotóxicas.
Algunos virus como los adenovirus producen ARNs que bloquean la fosforilación
de un factor inicial, reduciendo así la habilidad del interferón para bloquear
la replicación viral.
Las células T citotóxicas destruyen
a las células infectadas mediante la liberación de perforinas, que crean poros
en las células infectadas por virus. Posteriormente son liberadas granzimas dentro de la célula infectada, las que
degradan a los componentes celulares. Finalmente, las células T citotóxicas
estimulan la apoptosis de la célula hospedera.
Algunos virus reducen la expresión,
en la superficie de la célula hospedera, de los antígenos de superficie del CMH (complejo mayor de histocompatibilidad) clase I (por
ejemplo citomegalovirus, herpesvirus bovino tipo I y adenovirus). Como las
células T citotóxicas no pueden detectar antígenos virales que no estén
formando complejos con los antígenos del CMH clase I, las células infectadas
con estos virus no pueden ser destruidas de esta manera, permitiendo la
"supervivencia" del virus dentro de la célula hospedera. Sin embargo,
células con insuficientes o ningún antígeno de CMH clase I en sus superficies
son reconocidas por las células asesinas naturales,
que destruyen a la célula de manera similar a la descrita para las células T
citotóxicas.
Los linfocitos B productores de
anticuerpos secretan anticuerpos específicos para neutralizar los viriones
infectantes cuando son liberados por las células. Los complejos
antígeno-anticuerpo a su vez pueden activar el sistema del complemento.
El complemento ayuda a estimular la
inflamación, la neutralización efectiva de virus, y la destrucción de células
infectadas por virus.
Las diferentes moléculas efectoras
(citoquinas) que son producidas por las células del sistema inmune, desempeñan
muchos papeles, incluyendo la inducción de fiebre y la atracción de otras
células inflamatorias (por ejemplo neutrófilos y macrófagos) al sitio dañado.
Algunos virus poseen receptores
para una variedad de citocinas (por ejemplo, el virus de la viruela bovina
tiene receptores para la interleuquina 1, que
estimula la producción de fiebre). Cuando las células inmunes liberan la citoquina,
ésta se une al virus, reduciendo entonces la cantidad de citoquinas disponibles
para modular la respuesta inmune. Esto aumenta la "supervivencia" del
virus dentro del hospedero.
El tropismo de los virus por las
células no sólo está relacionado con los
receptores, sino que también con proteínas que favorecen la unión del virus a
la célula, y a la presencia de promotores tejido específico y activadores
transcripcionales.
Un mecanismo alternativo de los
virus para evadir la respuesta inmune es
tener muchos tipos antigénicos (serotipos). Una respuesta inmune hacia un
serotipo no garantiza protección contra otro serotipo del mismo virus. Por
ejemplo, hay más de 100 serotipos de rinovirus y 24 serotipos de virus de
lengua azul.
Es necesario recordar
que la selección natural no puede proporcionar una protección perfecta contra
los patógenos virales y bacterianos, debido a que ellos tienden a evolucionar
mucho más rápido de lo que son capaces los animales. Las mismas defensas que
poseen los vertebrados superiores, actúan como una gran fuerza de selección,
por lo que los patógenos están obligados a desarrollar sus defensas para no
extinguirse. Por otra parte, los cambios de la virulencia de un agente
infeccioso se relacionan con el momento evolutivo y el mecanismo de transmisión,
así habrían factores de selección que favorecen una virulencia baja como es la
transmisión directa de animal a animal, y otros que favorecen una virulencia
elevada como son los vectores intermediarios encargados de diseminar a los
microorganismos y que son capaces de incrementar la virulencia.
Consecuentemente no es prudente subestimar a los patógenos y a la selección
natural, ya que a pesar de haberse logrado importantes avances en la guerra
contra los patógenos infecciosos como son el desarrollo de los antibióticos y
las vacunas, la mítica caja de Pandora sigue abierta diseminando nuevos males.
Mecanismos de producción de la enfermedad viral
Infecciones agudas. Debido
a la naturaleza de la severidad y rápida asociación de los síntomas con la
infección, las enfermedades virales agudas han sido importantes en desarrollar
los conceptos de patogénesis viral. Estas enfermedades fueron las primeras en
ser controladas por las vacunas debido a que la exposición inicial a un
patógeno viral producía una buena memoria inmunológica disminuyendo los niveles
de una infección secundaria y de la enfermedad misma. De hecho las actuales
prácticas de vacunación controlan la
mayoría de las infecciones virales agudas.
Modelo
respiratorio: Influenza equina y porcina
En las infecciones virales respiratorias agudas, lo primero que
ocurre es la inhalación de las partículas virales que se encuentran en gotitas
pequeñas; posteriormente son atrapadas por el mucus del epitelio respiratorio
alto. La infección se inicia entonces en las fosas nasales, faringe y tráquea,
pudiendo ser neutralizados los virus por IgA del mucus. Los cilios vibrátiles
llevan a los virus a la faringe donde son deglutidos.
Los virus influenza (Orthomyxovirus) se unen por sus hemoaglutininas
al ácido N acetilneuroamínico de la pared celular, se introducen por
endocitosis, se replican y se diseminan en el aparato respiratorio. En los
cuadros respiratorios virales puede ocurrir la infección y destrucción del parenquima
pulmonar y del epitelio alveolal, sobreinfección bacteriana, y obstrucción de
las vías aéreas, lo que produce hipoxia, acidosis y aumento de la producción de
exudados, todo lo cual es de extrema gravedad en el recién nacido. La
destrucción del epitelio respiratorio durante la infección viral es muy rápida,
aunque también lo es la regeneración.
Complejo respiratorio bovino.
En las infecciones respiratorias existe un marcado sinergismo
virus-bacterias. En el complejo respiratorio bovino específicamente se trata de
un sindrome de bronconeumonía llamado “fiebre del transporte”, en que
participan virus respiratorios como el parainfluenza tipo 3, estrés y
pasteurellas. La infección viral inicial puede ser inmunosupresora o actuar
aumentando la respuesta inflamatoria en el epitelio de los alveolos y alterando
las propiedades tensoactivas de estos epitelios, lo que favorece la adherencia
de las bacterias.
Modelo digestivo. Se presenta en
las primeras semanas de vida y puede ser causado por más de un tipo de virus
enteropatógeno y alguna bacteria como Escherichia
coli.
Las diarreas virales son causadas generalmente por rotavirus,
coronavirus y parvovirus. La enfermedad se produce por la ingestión de los
virus, con excepción de los parvovirus que lo hacen por vía sistémica. Los
virus afectan en forma específica a diferentes zonas de las vellosidades
intestinales, acortándolas y reduciendo la superficie de absorción, con acumulación
de líquido intestinal y diarrea. Los rotavirus y coronavirus se multiplican en
células de la punta de las vellosidades, mientras que los parvovirus lo hacen
en células de la cripta; en ambos casos las células absortivas son reemplazadas
por células epiteliales cuboidales con menor capacidad de absorción y actividad
enzimática, pero que son resistentes a la infección viral por lo que la
infección es autolimitante.
El mecanismo de pérdida de líquido en la infección viral entérica
corresponde a pérdida de líquido extracelular por mala absorción.
Posteriormente se pierden enzimas de la digestión de disacáridos y se produce
una baja en el transporte de Na, K, glucosa y ATPasa Na, K con pérdida de Na,
K, Cl , bicarbonato y H20 lo que produce
acidosis.
Infección generalizada. Modelo: Distemper canino. La
infección del morbillivirus se produce por inhalación, afectando inicialmente
al epitelio alveolar y macrófagos alveolares, para luego aproximadamente 2 días
después, infectar a las células
mononucleares de los ganglios linfáticos bronquiales y de las tonsilas. Los
virus asociados a las células se diseminan por la vía sanguínea a la médula
ósea, bazo, timo y ganglios linfáticos mesentéricos y cervicales, y a los
macrófagos del estómago e intestino delgado. Todo esto dentro de la primera
semana post-infección. El distemper canino es una enfermedad viral aguda,
sistémica autolimitada, aunque en algunos casos puede invadir el SNC provocando
encefalitis, incluso el virus persiste en el cerebro manifestándose la
enfermedad neurológica o encefalitis de los perros viejos.
La inoculación de perros susceptibles con el virus distemper canino
por vía oronasal se ha seguido cronológicamente, encontrándose el virus en
ganglios linfáticos entre 24 y 48 horas post inoculación; a las 72 horas se
presentó viremia primaria y síntomas respiratorios; entre 4 y 5 días el virus
se encontraba en médula ósea, bazo y ganglios linfáticos (linfoadenitis); a los
6 días se presentó viremia secundaria. Entre 7 y 9 días el virus se multiplica
en células del SRE. Posteriormente se disemina a células digestivas y renales,
fase digestiva. La tercera fase, neurológica, es más tardía.
La calidad de la respuesta inmune es fundamental en la diseminación
y distribución del virus distemper. Si en la primera semana se alcanzan títulos
neutralizantes ³ 100 no se va a diseminar el virus y
desaparece de los tejidos linfáticos, presentándose la infección en forma
subclínica. Si en el día 9 no hay anticuerpos específicos detectables, o al día
14 no se detectan títulos ³ 100 el
virus se propaga por todo el organismo, produciéndose una infección
generalizada del epitelio intestinal, respiratorio y urogenital, de la piel y
de glándulas exocrinas y endocrinas. Clínicamente se observan vómitos y
diarrea, bronquitis, neumonías y dermatitis.
Ocasionalmente se puede infectar el cerebro y el virus se presenta
en los macrófagos de las meninges y en células mononucleares de la adventicia
perivascular, y en las células del epéndimo, glía y neuronas. Apreciándose cambios
en el comportamiento, mioclonía local, espasmos tónico-clónicos y paresia.
Después de entre 1 y 1,5 meses de la recuperación algunos perros sufren una
encefalitis con desmielinización que les produce la muerte. Cabe señalar que se
han descrito casos de perros recuperados del distemper que sufren de
encefalitis años después, es la encefalitis del perro viejo, semejante a la
panencefalitis esclerosante en personas recuperadas del sarampión. La "encefalitis
del perro viejo" parece ser una condición semejante a las infecciones virales
lentas.
Enfermedad neurológica. Modelo: Rabia
1. Vía centrípeta. El
virus rábico ingresa por la mordedura de un animal rabioso y se ubica en la
musculatura estriada. Se multiplica en las células musculares o de los tejidos
subepiteliales para luego alcanzar las terminaciones nerviosas, motoras o
sensitivas, del músculo o de la piel, donde se contacta con receptores de la
acetilcolina u otros lo que le permite penetrar en las terminaciones nerviosas.
La infección de las neuronas y los movimientos pasivos centrípetos
del ácido nucleico viral por los axones van a terminar por infectar al SNC. El
virus en la médula espinal produce disfunción neuronal. Una vez que afecta al
sistema límbico, donde se replica en grandes cantidades, produce una pérdida
del control cortical de la conducta, situación conocida como rabia furiosa. El
virus llega al neocortex y se produce la rabia muda caracterizada por
depresión, coma, y muerte por paro respiratorio
2. Vía centrífuga. El
virus rábico se disemina desde el sistema límbico, vía nervios periféricos,
hacia diversos órganos: glándulas salivares, adrenales, páncreas. La gran
producción de virus en las glándulas salivares coincide con la rabia furiosa.
En la replicación viral no se observa lisis celular. Llama la atención la escasa lesión cerebral
lo que contrasta con la gran disfunción neurológica consecutiva a la infección
viral. El virus está prácticamente secuestrado. No hay diseminación de antígenos
que pudieran estimular una respuesta inmune. El período de incubación de la
rabia es muy variable, entre 14 y 90 días o más.
Infecciones virales
persistentes.
Estas infecciones virales se caracterizan porque el virus persiste en el
animal, después de la recuperación, durante meses o años, al estado de provirus
o como episoma. El virus puede replicar (infección productiva) o no (infección
no productiva). Son muy importantes desde un punto de vista epidemiológico,
debido a que mantienen el virus en la naturaleza constituyéndose en fuente de
infección para otros animales. Además el virus puede reactivarse produciendo la
enfermedad, que pueden ser de base inmunopatológica, incluso causar neoplasias.
Las infecciones virales persistentes se clasifican en infecciones latentes,
crónicas y lentas.
Infecciones latentes. En esta situación el virus no se aisla por métodos convencionales.
Prácticamente el virus se oculta en el trigémino como ocurre en algunas
infecciones herpéticas (Rinotraqueítis infecciosa bovina, pseudorrabia porcina
y herpes simplex en el hombre). La infección es subclínica, asintomática. En
ciertas circunstancias estresantes el virus se reactiva y se produce la
enfermedad recurrente. La aplicación de corticoides como dexametasona puede
ractivar un virus latente. Otros virus que hacen latencia son citomegalovirus y
adenovirus. En ambos casos los virus se
mantienen como episomas.
Infecciones crónicas. Se caracterizan por la producción contínua o intermitente de
virus, con o sin enfermedad. Ejemplos: fiebre aftosa (sin enfermedad), distemper
canino (tardía: encefalitis), peste
porcina africana (con enfermedad) y peste porcina clásica. Son muchas las
enfermedades virales que pueden hacerse crónicas después de una infección
primaria, generalmente sólo afectan a una pequeña proporción de la población
afectada
Infecciones lentas. Son enfermedades progresivas que afectan al SNC, con períodos de
incubación largos pero que siempren conducen
a la muerte. Son causadas por lentivirus y priones. Ejemplos: Lentivirus:
VISNA/MAEDI; neumonia progresiva del ovino, artritis-encefalitis caprina y
sindrome de inmunodeficiencia en humanos. Priones: Scrapie en ovinos y
caprinos, encefalitis del visón, Kurú en humanos, enfermedad debilitante del
ciervo y alce, enfermedad de Kreutzfeldt-Jacob en humanos y la encefalopatía
espongiforme o enfermedad de las vacas locas.
Oncogénesis viral. Diversos virus participan en la génesis de tumores en los animales
domésticos. Los principales son los retrovirus de la familia Retroviridae
sub-familia Oncovirinae, género tipo C. Otros virus oncogénicos son los
herpes, polioma, adeno, pox y papilomas.
En el hombre solamente un limitado número de virus humanos ha sido considerado
como oncogénicos, ellos son: HTLV 1 y 2, virus de la hepatitis B, virus
Epstein-Barr y algunos virus papiloma humanos.
Los tumores pueden ser benignos o malignos, los benignos permanecen
localizados sin invadir los tejidos adyacentes; los malignos son invasivos y se
diseminan por la sangre o vía linfática produciendo metástasis. Los tumores se
denominan carcinomas cuando son cánceres que se originan en células
epiteliales; sarcomas si son de origen mesenquimático. Los fibromas son tumores
benignos de la piel. Las leucosis o leucemias se caracterizan por el aumento de
linfocitos circulantes, mientras que los linfomas son tumores sólidos.
En los animales doméstico los principales virus oncogénicos son
retrovirus, virus herpes y papilomavirus. Otros virus oncogénicos son
adenovirus, virus pox y hepadnavirus
Retrovirus. En términos
generales se habla de retrovirus al referirse a los virus oncogénicos de
la familia Retroviridae la que contiene
siete géneros. Los retrovirus infectan a
células CD4+; tienen lípidos en su cubierta por lo que son sensibles en el
medio ambiente
La transcriptasa reversa permite el paso (transcripción reversa) de ARN viral a ADN el
que se integra en el ADN celular (por integrasas). Una
vez integrado dentro del genoma del hospedero, el ADNds viral, es llamado
provirus. El provirus permanece latente hasta que es "estimulado" a
entrar en transcripción a ARN mensajero por la maquinaria celular del
hospedero. La transcripción del ARNm
viral del provirus es mediada por la enzima celular ARN polimerasa II. Los
nuevos viriones son liberados por gemación o protrusión de yemas, la cual no
siempre resulta en lisis celular.
En la transcripción reversa
se pierden “las pruebas de lectura” de la transcrición del ADN, por lo que los
retrovirus mutan frecuentemente y se hacen resistentes a los antivirales, y no
permiten el desarrollo de vacunas.
El genoma de los retrovirus pueden ser defectivo y no defectivo.
El genoma de un típico retrovirus no defectivo contiene dos copias
idénticas de ARN, cada una con tres genes, denominados gag que codifica 4
proteínas del “core” o antígenos grupo específico, env que codifica 2
glicoproteínas de la envoltura, y pol que
codifica la polimerasa transcriptasa reversa, proteasas e integrasas.
Los retrovirus defectivos presentan un cuarto gen onc (oncogénico)
el que se incorpora al ARN viral reemplazando a uno o más genes virales,
generalmente el gen env. Estos
virus son considerados como no
competentes en cuanto a su replicación, debido a que necesitan un virus
ayudante para poder replicar. Los virus ayudantes son competentes porque poseen
su dotación genética completa y se
replican en forma autónoma. Los v-onc
codificados por muchos retrovirus fueron capturados originalmente de secuencias
celulares c-onc.
Los oncovirus complejos contienen, además de los clásicos genes de
los retrovirus, una región X que contiene dos genes tax y rex, cuyos productos
proteicos están involucrados en la regulación trans y postrancripcional de la
expresión viral. El virus de la leucosis bovina tiene además dos alternativos “open reading frames” R3 y G4
que son necesarios para mantener una alta producción de virus durante el curso
de la infección persistente in vivo. R3 y G4 serían candidatos para
desarrollar drogas antivirales y vacunas
vivas atenuadas con una deleción en dichas secuencias.
El virus del sarcoma de Rous contiene un gen extra (oncogén v-src) aunque mantiene su
dotación genética completa, por lo tanto no es defectivo.
Según el tipo de transmisión los retrovirus pueden ser endógenos o
exógenos. Los retrovirus endógenos se
transmiten en forma vertical en la línea germinal (ADN) de la madre a los hijos
mediante una copia completa del genoma viral (ADN), que en este caso se
denomina provirus. Los provirus son controlados por los genes regulatorios de
la célula y normalmente no se expresan (silentes), aunque pueden ser activados
por factores inductores como luz ultravioleta o substancias químicas. Los
provirus pueden perpetuarse en cualquier célula de un animal infectado,
generalmente en forma latente.
Además de la transmisión vertical de los retrovirus por vía genética
o endógena a través de células germinales con provirus, se describe la
transmisión vertical por infección congénita con viriones a través de huevos en
aves y placenta o leche en mamíferos; la viremia puede ser crónica cuando se
produce inmunotolerancia.
Los retrovirus exógenos se diseminan en forma horizontal mediante
viriones detectándose una viremia transiente y producción de anticuerpos
seroneutralizantes. Los retrovirus exógenos lentos producen leucosis luego de
largos períodos de incubación. Los retrovirus exógenos rápidos, defectivos y
con un oncogén, producen transformación celular en forma rápida, 2 semanas en
el caso del virus del sarcoma de Rous.
Los oncogénes son genes cuyos productos son responsables de la
oncogénesis. Existen oncogénes celulares y virales. Los retrovirus, adenovirus y poliomavirus
poseen oncogénes. El oncogén viral (v-onc) se origina de un oncogén celular
(c-onc) por recombinación accidental del c-onc que se incorpora en el genoma
del retrovirus (provirus). La capacidad transformante de los oncogénes se
demuestra destruyendo el v-onc lo que termina con la oncogenicidad del virus;
por transfección de una copia del ADN (onc) y promotores se produce el cáncer,
ejemplo el v-src más LTR produce sarcomas. Virus ts con v-src replicados a
temperatura permisiva producen transformación, mientras que a temperatura no
permisiva se produce el fenotipo normal.
El mecanismo de acción de los oncogénes celulares o virales se
explica por: Transducción de un oncogén
celular por un retrovirus. El c-onc se
integra por recombinación en el genoma de un retrovirus, el que en una nueva
integración del provirus en el genoma celular sufre mutaciones de manera que el
v-onc será diferente del c-onc progenitor.
Activación de un oncogén celular por lectura equivocada de un c-onc, es
decir por transcripción anormal y
oncogénesis múltiple o cooperación entre oncogenes en que la célula se
va desrregulando paulatinamente.
Actualmente se aceptan tres formas en que los retrovirus pueden
transformar a las células: Captura de un c-onc y sobreproducción del v-onc por
el provirus, inserción de un promotor de un gen celular que controla el
crecimiento celular, e inserción de un
estimulador de genes celulares que
controlan el crecimiento celular.
Otros virus
oncogénicos:
Herpesvirus. Los virus herpes de la sub-familia Gammaherpesvirinae
son responsables de la produccción de
linfomas y carcinomas. El mecanismo de la oncogénesis no es mediado por
oncogénes. En el caso del virus Epstein-Barr múltiples copias del ADN viral
se encuentran como episomas en el citoplasma celular. La célula
infectada no produce viriones pero si antígenos nucleares que se detectan por
inmunofluorescencia.
En la enfermedad de Marek o neurolinfomatosis aviar el herpesvirus
aviar 1 afecta a los linfocitos T. El virus se elimina por el folículo de las
plumas. Existen diversas vacunas contra esta enfermedad que previenen la
producción de tumores aunque no impiden la replicación viral. El herpesvirus
silvilagus produce el linfoma del conejo. El herpesvirus saimiri produce tumores en monos.
Papovavirus. La familia
Papovaviridae contiene dos géneros: Polyomavirus y Papillomavirus. Los polyomavirus no tienen importancia en
medicina veterinaria. Solamente cuando se inoculan ratones recién nacidos son
afectados por el virus polioma del ratón.
El virus SV 40 fue utilizado como
modelo de virus oncogénico.
Los papilomavirus son
oncogénicos en forma
natural, produciendo papilomas
o verrugas en piel y mucosas de
varias especies animales, principalmente en perros, conejos y bovinos. En
bovinos existen 7 tipos; el 1 y 3 afectan también a los caballos.
Generalmente son neoplasias benignas que
pueden remitir en forma espontánea, ocasionalmente causan carcinomas asociadas
con cofactores. El virus papiloma del conejo o papiloma de Shope sirvió como
modelo para el estudio de la oncogénesis viral. Otros virus papiloma afectan a
equinos, ovinos y porcinos.
El ADN de los virus papiloma no se encuentra integrado en el genoma
celular, se presenta en forma de episoma. Estos virus producen neoplasia del
epitelio estratificado cutáneo o papiloma cutáneo, hiperplasia del epitelio
escamoso no estratificado y papiloma cutáneo con fibroma del tejido conjuntivo
circundante.
En el bovino los papilomas presentan una zona central fibrótica
cubiertoa por un epitelio escamoso estratificado de variable grosor. Las
lesiones pueden ser nódulos pequeños o grandes masas semejantes a una coliflor,
de color gris o negro, y rugosos al tacto. Son frecuentes en la cabeza y
cuello, también en ubres, pezones y aparato genital. Se ha descrito el cambio
de papiloma benigno a un carcinoma
invasivo del tracto digestivo o de la vejiga. La papilomatosis bovina es autolimitante. Las
verrugas pueden ser extirpadas.
En el equino los papilomas se presentan como verrugas pequeñas,
sobresalientes y queratinizadas, ubicadas en los labios y ollares. Si
interfieren con la alimentación deben ser extirpados quirúrgicamente.
En los perros los papilomas se presentan inicialmente en los labios,
ocasionalmente se extienden a la mucosa
bucal, lengua, paladar y faringe para luego remitir espontáneamente. En el caso
de persistir las verrugas deben ser eliminadas quirúrgicamnente. Las
autovacunas usadas en el país en perros
con papiloma bucal han dado buenos resultados.
