VIRUS 2014
Generalidades III
Replicación viral
Generalidades III
Replicación viral
La replicación
viral sigue un ciclo que comprende las siguientes
etapas:
1. Unión (adsorción) virus - célula
2. Penetración y desnudamiento
3. Replicación del ácido nucleico y producción
de proteínas virales
4. Ensamblaje y maduración
5. Salida del virus de la célula
Drogas antivirales
Después de años
de investigación se han encontrado algunos puntos vulnerables en la replicación
viral, ellos son:
2. A nivel de transcripción
(ADN viral → ARNp ADNd → ARNm). Algunas
drogas actúan sobre la polimerasa ARNp ADNd. Ejemplos: la actinomicina-D inhibe
la síntesis de ARNm al bloquear la ARNp ADNd de virus ADN. La rifampicina se
une alterando la ARNp ADNd bacteriana (Tuberculosis y lepra). Los virus Pox son
bloqueados en su replicación por la rifampicina.
4. A nivel de replicación del
ácido nucleico. Existen drogas que se incorporan directamente al ácido nucleico
o actúan sobre las polimerasas. Ejemplos: Nucleósidos halogenados: análogos de
las pirimidinas, 5-iodo-2’-desoxiuridina (5-IUDR) y 5-BUDR se incorporan en el
ADN viral en vez de timidina, produciendo una molécula no funcional. El
IUDR o idoxuridina o stoxil se
ha usado con éxito en casos de queratoconjuntivitis herpética; análogos de la timidina como el
trifluorothymidine o viroptic actuarían en la misma forma
que IUDR.
Nucleósidos arabinofuranosyl
como el arabinoside adenina (Ara-A
o vidarabina) son efectivos contra la infección herpética como drogas de uso
tópico, especialmente en infecciones por virus herpes resistentes a IUDR.
Ribovirina o virazol que es un nucleósido análogo de la guanina
(1-β-D-ribofuranosil-1, 2, 3, triazol-carboxamida) ha sido utilizado contra los
arenavirus que causan las fiebres hemorrágicas.
También se ha usado con relativo éxito contra virus hanta, y
recientemente contra el coronavirus de la neumonía asiática.
Benzimidazole (2 (a-hidroxybenzyl)-benzimidazole
o HBB) y la guanidina inhiben la multiplicación de enterovirus interfiriendo
con la síntesis de ARNuh.
2-deoxy-D-glucose (2dG) interfiere con la síntesis de glicoproteínas
constituyentes esenciales de la envoltura viral de de ortho y paramixovirus.
Aciclovir o 9-(2-hidroxy-ethoxy-methil)guanina. Zovirax. Es uno de los
mejores antivirales herpéticos. La droga es fosforilada por la timidina kinasa
(TK) en las células infectadas por herpes
y el compuesto fosforilado compite con nucleotidos normales y se incorpora al ácido nucleico viral. Gancyclovir también es un buen anti virus
herpes..
Antiretrovirales:
a) Inhibidores de la transcriptasa
reversa: AZT, 3TC, videx, convivir. b) inhibidores de las proteasas: invirasa,
fortobase, norvir, kaletra. c) análogos no nucleósidos que inhiben la
transcriptasa reversa: viramune, rescriptor, stocrin
Azidothymidine (AZT) o
zidovudine. La
AZT es transformada por enzimas celulares en un derivado
trifosfatado que inhibe selectivamente la transcriptasa reversa del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) o virus
del SIDA. Su administración implica una restauración parcial de la función
inmunitaria y un prolongamiento de la vida. La AZT es tóxica para las células precursoras de la
línea sanguínea.
Antivirales contra la influenza. Inhibidores de la neuroaminidasa
Las espículas de neuroaminidasa de los virus influenza constan de 4
monómeros idénticos y cada monómero presenta una hendidura central cuyos
aminoácidos son invariables. Estas
hendiduras son el sitio activo que rompe el ácido siálico, siendo los aminoácidos
imprescindibles para ejecutar la acción catalítica. Por otra parte se sabe que que los virus
influenza no pueden diseminarse de una célula
a otra sin la acción de la neuroaminidasa. Por lo tanto los fármacos que
sean capaces de ocupar y bloquear el sitio
activo podrán inhibir la acción de la neuroaminidasa, inactivando al virus.
Los nuevos fármacos zanamivir
(Relente) y GS 4104 (Oseltamivir o
tamiflu), al unirse al sitio activo de la neuroaminidasa, inactivan a los virus
influenza. Estas drogas antivirales
actúan sobre cualquier cepa de virus de la gripe debido a que aún cuando la
neuroaminidasa puede cambiar, el sitio activo se mantiene inmutable.
Genética
viral
Mutaciones. Cuando un animal o un cultivo celular se infectan por un
virus, un escaso número de virus se replican produciendo una progenie de
millones de partículas virales. En estas
grandes poblaciones virales ocurren errores en la copia del ácido nucleico
muchas de las cuales son letales. En cuanto a las mutaciones no letales su
mantención dependerá fundamentalmente de que el cambio resultante en el
producto del gen signifique para el virus una ventaja selectiva.
Las mutaciones producen diversos cambios en el ácido nucleico, las
más comunes son las substituciones de nucleótidos o mutaciones puntuales, las
pequeñas y grandes deleciones. Las mutaciones puntuales pueden ser: mutaciones
silenciosas que no tienen efecto sobre la secuencia de aminoácidos y la función
del polipéptido, mutaciones de sentido equivocado en que hay substitución y un
efecto variable sobre la función del polipéptido resultante y mutaciones sin
sentido en que la substitución de nucleótidos produce la terminación prematura
de la secuencia de aminoácidos, perdiéndose la función del polipéptido. Tanto
en las pequeñas deleciones en que hay mutaciones de cambio de cadena, como en
las grandes deleciones en que hay mutaciones por deleción, irreversibles, se
presenta terminación prematura con pérdida de la función del polipéptido.
Las mutaciones se clasifican según sea su expresión fenotípica, así
se han descrito mutaciones termosensibles, mutaciones adaptadas al frío,
mutaciones con distintos rango de hospedadores y mutantes que en cultivos
celulares producen placas de lisis de distinto tamaño. Las mutantes
termosensibles han sido utilizadas para el análisis de las funciones
virales y para ensayar potenciales
vacunas vivas atenuadas
La expresión fenotípica de una mutación en un gen puede revertir por
una nueva mutación en el nucleótido
substituido o por una mutación supresora en el mismo gen. Un buen ejemplo son
las mutantes del virus influenza sensibles a la temperatura, desarrolladas para
producir vacunas con virus vivo atenuado, que al recuperar su virulencia por
una mutación supresora que neutralizó el efecto de la mutación inicial, no
pudieron ser utilizadas con seguridad como antígenos vacunales.
La producción de mutaciones que afectan a determinantes antigénicos
(epitopos) de la superficie del virus es favorecida cuando el virus replica en
animales con altos títulos de anticuerpos específicos, como es el caso de la
anemia infecciosa equina en que los animales están persistentemente infectados,
y en la influenza humana.
Los virus con mutaciones que presentan una alteración funcional
determinada, también presentan modificaciones en otras propiedades. Como
ejemplo tenemos los cambios en la hemoaglutinina del virus influenza que implican
alteraciones en la antigenicidad y en la infecciosidad del virus.
Mutantes letales condicionales. Los virus con estas mutantes no
pueden replicar bajo ciertas condiciones, fijadas por el investigador, aunque
pueden hacerlo en condiciones normales o “permisivas”. Las más estudiadas son las mutantes termosensibles en que la
replicación viral es bloqueada a una cierta temperatura, así algunos virus
crecen bien a 33º C pero no a 37º C.
Mutantes defectivos interferentes. Son mutantes de delección que se producen cuando los virus
se replican a partir de inóculos virales
muy concentrados, lo que aumenta la relación entre los virus interferentes y
los virus infecciosos. Los virus defectivos interferentes no se pueden multiplicar
solos aunque sí lo hacen en presencia del virus parental original, además
disminuyen la producción del virus original por interferencia. Los virus
defectivos interferentes de la influenza carecen de uno o más segmentos.
Los virus no segmentados contienen un ARN más corto como es el caso
del rhabdovirus de la estomatitis vesicular que presenta un ARN 1/3 más corto.
Deriva antigénica es el resultado de la acumulación de
mutaciones puntuales (sustituciones de bases individuales) y ha sido
identificado como el mecanismo asociado con la variación antigénica observada
en el virus de la gripe y puede ser el mecanismo responsable de la variabilidad
en el rinovirus.
Recombinación genética
entre virus
Cuando una célula es infectada simultáneamente por dos virus
diferentes se pueden producir los siguientes tipos de recombinación genética:
recombinación intramolecular, “reassortment”, reactivación y recuperación de
marcadores.
Recombinación de alta frecuencia o “reassortment.” (Assortment: variado, surtido). Se presenta
en virus con genomas segmentados (REO con 10 segmentos, myxovirus con 8
segmentos, bunyavirus con 3 segmentos y arenavirus con 2 segmentos). En la
célula infectada se produce un intercambio de segmentos produciéndose varios
recombinantes estables. Se observa en la naturaleza y es fuente de variabilidad genética en virus.
Reactivación. Implica la producción de virus infecciosos por una
célula que ha sido infectada por dos o más virus de la misma cepa pero que han
sufrido una mutación letal en distintos genes causada por LUV. La reactivación (múltiple) teóricamente
podría ocurrir en vacunas preparadas con virus inactivados con LUV, lo que
produciría recombinantes viables, es decir virus infecciosos.
Dos aplicaciones interesantes de los conocimientos
adquiridos acerca de la replicación viral y la genética son la terapia génica y
el desarrollo de vacunas recombinantes. Estas técnicas permitirán el
desarrollo de nuevas estrategias para combatir las enfermedades genéticas y
brindar protección contra las enfermedades humanas y animales.
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