viernes, 26 de septiembre de 2014

CIRCOVIRUS PORCINO TIPO 2 COMO COFACTOR DE PROCESOS RESPIRATORIOS Y REPRODUCTIVOS Joaquim Segalés 2013


 PCV2 como cofactor de procesos respiratorios y reproductivos  
 Joaquim Segalés
22 n SUIS Nº 100 Septiembre 2013

 Resumen
En 1997 se diagnosticó por primera vez en España una nueva enfermedad llamada síndrome multisistémico de desmedro posdestete (por sus siglas en inglés, PMWS). Esta condición, causada por el circovirus porcino tipo 2 (PCV2), llegó a ser un verdadero quebradero de cabeza para productores, veterinarios y científicos, pero la disponibilidad generalizada de vacunas frente a este agente ha resultado ser una historia de éxito en el control y prevención de la enfermedad. PCV2 se ha relacionado con otras enfermeda­des llamadas genéricamente enfermedades asociadas a PCV2 (PCVD), pero el conocimiento de las mismas es mucho más limitado. Por ello en este artículo de revisión se abordan dos de ellas: la enfermedad reproductiva y la respiratoria. PCV2 debe considerarse como un agente infeccioso capaz de causar enfermedad reproductiva en distintos momentos de la gestación de la cerda, aunque sea de ocurrencia esporádica. Por otro lado, PCV2 no pare­ce jugar un papel determinante en el complejo respiratorio porcino (CRP) al menos como agente puramente respiratorio, pero sí como agente de dise­minación multisistémica, con lo que la frontera entre CRP y la enfermedad sistémica puede ser muy borrosa en la mayoría de los casos.
Palabras clave: circovirus porcino tipo 2, complejo respiratorio porcino, enfermedad reproductiva, cerdos

 Summary
PCV2 as a cofactor in respiratory and reproductive processes
A new disease named as postweaning multisystemic wasting syndro­me (PMWS) was diagnosed for the first time in Spain in 1997. This condition, caused by porcine circovirus type 2 (PCV2), was a tremen­dous headache for producers, veterinarians and scientists. The advent of PCV2 vaccines changed the history, since they represented a great success to control and prevent the disease. PCV2 has been linked with other diseases (PCVDs), but knowledge about them is much more limi­ted than PMWS. In this review paper, two of these conditions are tackled. PCV2 is known to cause reproductive disease in different gestational moments, although it seems of sporadic occurrence. On the other hand, PCV2 seems not to play a major role as a respiratory agent, but as a systemic agent; therefore, there is a blurred border between the porcine respiratory disease complex and PMWS.
Key words: porcine circovirus type 2, porcine respiratory disease complex, reproductive disease, pigs
Han pasado ya más de 15 años desde que se identificó por primera vez el circovirus porcino tipo 2 (PCV2) como causa de enfermedad (Allan et al., 1999; Segalés et al., 1997). El tiempo no pasa en balde, y desde 1997 han sido muchas las novedades que nos ha deparado este peque­ño virus de no más de 17 nm de diámetro (Rodríguez-Cariño y Segalés, 2009). De hecho, ni este virus era nuevo en ese mo­mento, ni era la primera vez que se asociaba a enfermedad. Los estudios retrospectivos han indicado que PCV2 estaba presente en la cabaña porcina mundial al menos desde principios de los 60, y la enfermedad sisté­mica asociada al virus (PCV2-SD, porcine circovirus type 2-systemic disease, previa­mente llamada síndrome multisistémico de desmedro posdestete, PMWS por sus siglas en inglés, o también circovirosis porcina) se ha podido diagnosticar en casos de media­dos de los 80 (Segalés et al., 2013).

A pesar de que la PCV2-SD es el cuadro clínico económicamente más importante asociado a la infección por el virus, ya des­de finales de los 90 este agente infeccioso se asoció con otras potenciales presentaciones clínicas. Entre ellas se destacan la enferme­dad reproductiva (PCV2-RD), síndrome de dermatitis y nefropatía porcina, complejo respiratorio porcino (CRP) y otras. Todas ellas se englobaron dentro de la termino­logía “enfermedades asociadas a PCV2” (PCVD, porcine circovirus diseases) (Allan et al., 2012). Fue posteriormente, con la llegada de las vacunas comerciales frente a PCV2, cuando destacó, casi por encima de las PCVD, una condición tanto o más im­portante desde el punto de vista económico: la infección subclínica por PCV2 (PCV2-SI, porcine circovirus type 2-subclinical infec­tion) (Segalés et al., 2013). Mientras que las PCVD podían tener una prevalencia más o menos elevada según granja, siste­ma de producción, origen genético, etc., la PCV2-SI era prácticamente ubicua y no visualizada clínicamente.
Mientras que las PCVD podían tener una prevalencia más o menos elevada según granja, siste­ma de producción, origen genético, etc., la PCV2-SI era prácticamente ubicua y no visualizada clínicamente. No obstante, el uso generalizado de vacunas frente al virus puso de manifiesto que esta forma subclíni­ca era responsable de importantes mermas en el crecimiento, y que efectivamente ello era valorable en ganancia de peso diaria.
En este contexto, cabe decir que, en la actualidad, no existen grandes novedades acerca del conocimiento del PCV2 y de las enfermedades que causa o a las que se aso­cia causalmente. No obstante, la literatura de hace unos años se centró especialmente en la PCV2-SD y la más reciente está po­niendo mucho más énfasis en la PCV2-SI y el uso de vacunas. De ahí que existan una serie de condiciones a las que quizás no se ha dedicado tanto esfuerzo investiga­dor, pero que sin duda son de gran interés científico y veterinario. Es por ello que el objetivo de esta revisión sea ahondar en el conocimiento de dos condiciones clínicas relacionadas con la infección vírica, tal como son la PCV2-RD y el CRP.


PCV2 Y ENFERMEDAD REPRODUCTIVA
A finales de los 90, el PCV2 se asoció con abortos tardíos y con animales nacidos muertos, así como con fetos momificados en distinta fase de gestación. Los fetos abor­tados, los nacidos muertos y los lechones de baja viabilidad perinatal podían mos­trar congestión hepática crónica, así como hipertrofia cardiaca y áreas multifocales de decoloración del miocardio (West et al., 1999). La lesión microscópica básica se co­rrespondía a una miocarditis necrotizante-fibrosante, no supurativa. A partir de estos hallazgos se realizó una primera propuesta de diagnóstico de PCV2-RD, que incluía tres criterios básicos (Segalés et al., 2005):
■■Clínico y hallazgos de necropsia: abor­tos tardíos y nacidos muertos; hipertrofia cardiaca de los fetos.
■■Histopatológico: miocarditis no supu­rativa, necrotizante-fibrosante.
■■Virológico: detección de moderada a elevada cantidad de genoma o antígeno de PCV2 en las lesiones cardiacas
Infección experimental
Con posterioridad, a nivel experimental, la PCV2-RD se ha reproducido en cerdas seronegativas frente al virus e insemina­das con dosis de esperma contaminadas artificialmente con PCV2 (Madson et al., 2009a). En este estudio se observó que al parto existía un cuadro clínico similar al de la parvovirosis porcina, con lechones mo­mificados de longitud variable (figura 2). Curiosamente, si el semen procedía de ve­rracos experimentalmente infectados con el virus y de los cuales se sabía que estaban excretándolo por semen, ello no llegaba ni a provocar la infección de las cerdas (Mad­son et al., 2009b). Estos estudios sugirie­ron que la cantidad de PCV2 excretada vía semen por verracos infectados por el virus (aproximadamente entre 105,6 y 105,8 copias de genoma vírico/ml, en los casos de mayor concentración vírica) no era su­ficiente como para llegar a infectar las cer­das gestantes o sus fetos. Lógicamente, y más en biología, no es posible establecer un riesgo cero respecto a la transmisión del virus por semen y su asociación a PCV2- RD, pero ciertamente, el riesgo parece ser despreciable en términos generales.
Infecciones naturales
Los casos naturales de PCV2-RD se han descrito típicamente en granjas nuevas que presentaban una elevada propor­ción de cerdas primerizas (Segalés et al., 2005). No obstante, la frecuencia de estos casos se considera rara o muy rara, pro­bablemente por el hecho de que la sero­prevalencia frente a PCV2 en animales adultos es elevada (Pensaert et al., 2004). De hecho, se piensa que la mayor parte de las granjas de reproductoras no sufren la enfermedad clínica debido a la llamada “inmunidad de piara” (herd immunity).
No obstante, estos datos contrastan con algunos estudios que indican un porcenta­je importante de fetos abortados y lecho­nes nacidos muertos que son positivos por PCR (13-46 %) (Kim et al., 2004; Lyoo et al., 2001). Actualmente se desconoce si esta evidencia de infección se asocia a una infección subclínica o a problemas clínicos detectables en granja. De hecho, existen pu­blicaciones donde se describen porcentajes significativos (hasta el 50 %) de lechones recién nacidos infectados por el virus que no muestran ninguna sintomatología, ni ellos ni las cerdas de las cuales procedían (Shen et al., 2010). Son datos que inequí­vocamente indican infección intrauterina, pero se desconoce si ello tiene alguna im­portancia para esos lechones una vez se ha perdido la inmunidad maternal frente al virus. Definitivamente, se necesitarían más estudios para establecer la relevancia y las implicaciones clínicas de la infección de las cerdas durante la gestación y el efecto subsi­guiente en los lechones a lo largo de su vida.
Otros efectos reproductivos del PCV2
Además de la forma clásica de PCV2-RD, existen datos que sugieren que PCV2 po­dría estar asociado a repeticiones (Ma­teusen et al., 2007), presumiblemente cíclicas. Se conoce que el virus puede repli­carse en embriones y que éste puede cau­sar muerte embrionaria, al menos en una proporción importante de ellos (Mateusen et al., 2004). Una baja proporción de em­briones, no obstante, no se verían afecta­dos (al menos dentro de los primeros 21 días de gestación, momento en que finalizó el trabajo experimental) (Mateusen et al., 2007). De ahí que la traslación de estos datos experimentales a las situaciones de campo caracterizadas por repeticiones (cí­clicas o acíclicas) es aún un interrogante.
Otra manera de esclarecer el potencial efecto de PCV2 sobre la reproducción sería a través de los análisis de registros comparados entre cerdas vacunadas y no vacunadas. Actualmente no se discute en absoluto el efecto de las vacunas para con­trarrestar la PCV2-SD y la PCV2-SI. No obstante, los datos sobre el uso de estas mismas vacunas para prevenir la PCV2- RD son aún escasos. En algunos casos se ha indicado la disminución de abortos, el incremento de fertilidad y/o disminución de repeticiones con posterioridad al uso de la vacuna en cerdas. No obstante, la ma­yor parte de estos estudios no cuentan con un grupo control para establecer las com­paraciones adecuadas. Por supuesto, no se debe olvidar que la vacunación de cerdas fue inicialmente concebida para prevenir la PCV2-SD en los lechones procedentes de las mismas, ya que la vacunación unas pocas semanas antes del parto garantiza elevados títulos serológicos a los lechones con buen encalostramiento. Este hecho es importante teniendo en cuenta que la infección por PCV2 o un bajo título de anticuerpos frente al virus en cerdas alre­dedor del parto son factores de riesgo para el desencadenamiento de PCV2-SD en la progenie (Calsamiglia et al., 2007).
Optimización del plan vacunal de las cerdas
En todo este contexto, valdría la pena plantearse cuál es el mejor momento de vacunación de las cerdas, dado que se pueden considerar distintos escenarios:
■■Vacunación unas pocas semanas antes del parto: con el objeto de garantizar un título de anticuerpos lo más elevado posi­ble que se transfieran al lechón vía calos­tro; este formato buscaría básicamente la prevención de la PCV2-SD en la progenie.
■■Vacunación unas pocas semanas antes de la cubrición: con el objeto de garan­tizar un título de anticuerpos elevado durante prácticamente toda la gestación; este formato buscaría básicamente la pro­tección de la PCV2-RD en las cerdas.
■■Vacunación en sábana: con el objeto de garantizar que todas las cerdas se vacu­nan con una cierta frecuencia, sin excep­ciones; este formato buscaría el concepto genérico de “inmunidad de piara”.

PCV2 Y COMPLEJO RESPIRATORIO PORCINO
El complejo respiratorio porcino (CRP, en inglés porcine respiratory disease complex, PRDC) se describe como una entidad clí­nica caracterizada por signos respirato­rios, retraso en el crecimiento y mortalidad en cerdos básicamente de engorde (Dee, 1996). Se trata de un proceso multifactorial con morbilidad variable entre el 10-40 % y mortalidad entre el 2-20 %. Las lesiones asociadas al CRP son generalmente mul­tietiológicas, involucrando tanto agentes víricos como bacterianos. De entre los más frecuentes están el virus del síndrome res­piratorio y reproductivo porcino (PRRSV), PCV2, virus de la influenza porcina (SIV), Mycoplasma hyopneumoniae, Actinoba­cillus pleuropneumoniae, Haemophilus parasuis y Pasteurella multocida.
PCV2 se sugirió como un agente más que podía participar dentro de la constelación etiológica del CRP, así como de una enti­dad patológica respiratoria llamada neu­monía proliferativa necrotizante (PNP) (Grau-Roma y Segalés, 2007). Esta últi­ma entidad se describe exclusivamente por sus hallazgos histopatológicos (figu­ras figu­ras 3 y 4), y puede encontrarse en anima­les que sufren clínicamente de CRP. Al margen de CRP y PNP, se llegó a definir una condición respiratoria caracterizada por lesiones de neumonía intersticial aso­ciada a PCV2 en ausencia de lesiones en órganos linfoides. Esta entidad, aparen­temente diferenciada de la PCV2-SD e incluida potencialmente como PCVD, se denominó enfermedad pulmonar asocia­da a PCV2 (PCV2-LD, porcine circovirus type 2-lung disease) (Segalés, 2012).
Para diferenciar claramente PCV2-SD de la PCV2-LD se propusieron una serie de criterios diagnósticos basándose en la bi­bliografía existente. De esta manera, para diagnosticar una PCV2-LD era necesario que se cumplieran los siguientes aspectos (Segalés, 2012):
■■Clínico: presencia de signos respiratorios tipo disnea o taquipnea, eventualmente tos.
■■Histopatológico: neumonía intersticial o bronquiolointersticial, linfohistiocíti­ca a granulomatosa, con posibilidad de fibroplasia peribronquiolar, hasta neu­monía proliferativa necrotizante. Es im­portante la ausencia de lesiones linfoides compatibles con una PCV2-SD (deple­ción linfocitaria con infiltración histioci­taria de los órganos linfoides).
■■Virológico: detección de moderada a elevada cantidad de genoma o antígeno de PCV2 en las lesiones pulmonares, y ausencia del virus en órganos linfoides.
Los autores que describieron por primera vez la PCV2-LD (a la cual llamaron en in­glés PCV2-associated PRDC) ya indicaron que la distinción en relación a la PCV2-SD no era fácil, y que debía hacerse vía labo­ratorial (ver criterios 2 y 3 mencionados anteriormente) (Kim et al., 2003). Aparte de otra referencia (Opriessnig et al., 2007), han sido mínimos los estudios que han investigado el grado de involucración del PCV2 con el CRP.
En un estudio reciente realizado en España se evaluaron muestras de un total de 317 cerdos diagnosticados clínicamente como CRP (Ticó et al., 2013). A efectos del es­tudio, fue fundamental disponer tanto de tejido pulmonar como linfoide de cada uno de los animales. De esos 317 cerdos, 226

presentaron PCV2 en alguno de los tejidos analizados. En función de la cantidad de ge­noma de PCV2 (moderada a elevada) y le­siones significativas en los órganos linfoides, 184 fueron diagnosticados como PCV2- SD, con lo que potencialmente quedaron 42 elegibles como PCV2-LD. De estos 42 cerdos, todos presentaron ácido nucleico de PCV2 en los linfonodos (en baja cantidad) y nueve de ellos también en el pulmón; es más, la cantidad de virus en pulmón siem­pre fue inferior a la que había en órganos linfoides, con lo que ninguno de todos ellos pudo realmente ser diagnosticado como PCV2-LD. Basándose en los resultados ob­tenidos, este estudio concluyó que en todos aquellos casos diagnosticados clínicamente como CRP que presentaban infección por PCV2, ésta no era solamente pulmonar sino que mayoritariamente era sistémica (Ticó et al., 2013). De ahí que se consideró que la PCV2-LD sea posiblemente una entidad de ocurrencia muy esporádica, mientras que en la mayoría de casos de CRP donde PCV2 está involucrado, probablemente sea en asociación con la PCV2-SD.
Curiosamente, el potencial efecto de la PCV2-SI sobre el aparato respiratorio no ha sido aún estudiado, pero es muy proba­ble que el efecto sobre la ganancia de peso diaria sea también un efecto 
sistémico.
CONCLUSIONES
La bibliografía en relación a los circovirus es abundante, y cuando se realiza una búsque­da en una base de datos tan amplia como el PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed), se llegan a encontrar hasta 1.392 artículos científicos (a fecha 14 de agosto de 2013). De ellos, 1.363 han sido publi­cados desde 1997 en adelante, con lo que el PCV2 ha representado una verdadera re­volución científica en los últimos 16 años. Curiosamente, la mayor parte de estos artículos científicos versan sobre aspectos de virología, epidemiología, inmunología, patología, diagnóstico y prevención y con­trol, especialmente en relación a la PCV2- SD. Es por ello que se constata que algunas PCVD han sido aún muy poco estudiadas. De entre ellas, la PCV2-RD ha sido quizás la más investigada, pero a mucha distancia comparada con la enfermedad sistémica. Y como se ha podido comprobar, la investiga­ción de PCV2 como patógeno respiratorio ha sido muy escasa.
En conclusión, PCV2 debe considerarse como un agente infeccioso capaz de causar enfermedad reproductiva en distintos mo­mentos de la gestación de la cerda, aunque sea de ocurrencia esporádica. Por otro lado, PCV2 no parece jugar un papel determi­nante en el CRP al menos como PCV2-LD, pero sí como PCV2-SD, con lo que la fron­tera entre CRP y PCV2-SD puede ser muy borrosa en la mayoría de los casos.

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