The Role of Evolutionary Intermediates
in the Host Adaptation of Canine Parvovirus
El
papel de los intermediarios evolutivos
en la adaptación del parvovirus
canino a sus hospederos
Karla M. Stucker, Israel Pagan, Javier
O. Cifuente, Jason T. Kaelber,a Tyler D. Lillie, Susan Hafenstein, Edward C.
Holmes,and Colin R. Parrish
J. of Virology 86 (2): 1514 – 1521, 2012.
Evolutionary intermediates of
parvovirus
La adaptación de los virus a nuevos hospederos es un proceso poco comprendido con una probable participación de varias estructuras
y funciones virales que permitan la
replicación y diseminación eficiente. El
parvovirus canino (PVC) surgió a finales de 1970 como una variante en la gama de hospederos s de un virus relacionado
con el virus de la panleucopenia felina
(VPF). A los pocos años de su aparición en los perros, hubo una sustitución en
todo el mundo de la cepa del virus inicial (VPC tipo 2) por una variante (tipo
PVC 2a) caracterizada por cuatro diferencias de aminoácidos en la proteína de
la cápside. Sin embargo, los procesos
evolutivos que subyacen a la adquisición de estas cuatro mutaciones, así como
sus efectos sobre la replicación viral, tanto individualmente como en
combinación, son todavía inciertos.
El uso de un análisis experimental integral de múltiples combinaciones de intermediarios
mutacionales, muestran que estas cuatro
mutaciones de la cápside actúan en concierto para alterar la antigenicidad, los
receptores de unión de células, y en relación al crecimiento in
vitro en células felinas. Por lo tanto, la adaptación de hospederos implican interacciones complejas entre mutaciones expuesto a la superficie y bajo de la cápside los que juntos alteran la infección de la célula y las propiedades de
escape de los virus al sistema inmune.
Notablemente, la mayoría de los genotipos virales intermedios que contienen
diferentes combinaciones de los cuatro aminoácidos claves poseían marcadamente una
menor afinidad que los virus de campo.
La evolución viral en curso puede generar importantes variantes fenotípicas , incluyendo cepas que difieren
en la gama de hospederos, mecanismos de la transmisión y eficacia, tropismo tisular,
antigenicidad, y / o virulencia. Aunque estas nuevas funciones biológicas a
menudo requieren múltiples y concertadas cambios genómicos, no está claro cómo
estas combinaciones de las mutaciones pueden surgir y ser favorecidas por la
selección natural. La complejidad de los caminos evolutivos que conducen a la
aparición de variantes fenotípicas se ve complicada cuando se altera la gama de hospederos de los virus, y cuando las mutaciones pueden tener diferentes
consecuencias de afinidad en diferentes especies de hospederos.
Las mutaciones también pueden estar sujetas a complejas
presiones de selección en el mismo hospedero cuando, por ejemplo, la unión a sitios de reconocimiento al receptor y anticuerpos se superponen en la cápside viral, por lo que
las presiones de selección pueden diferir entre individuos inmunológicamente
vírgenes o inmunocompetentes. La comprensión de los procesos por los cuales
los virus adquieren nuevos fenotipos en
frente de estos entornos selectivos
complejos es fundamental para mejorar la predicción, prevención y estrategias de control de enfermedades virales
emergentes. Virus de la panleucopenia felina (VPF) y otros virus estrechamente relacionados que
infectan a muchos hospederos dentro del
orden Carnivora han desarrollado procesos de transmisión entre especies y
adaptación durante las tres últimas
décadas, proporcionando una poderosa oportunidad para examinar la evolución y adaptación
de un nuevo virus pandémico en el contexto de nuevos hospederos. El parvovirus canino tipo 2 es una variante gama de hospederos de un
virus relacionado con el VPF que adquirió la capacidad de infectar a los perros
a través de la adquisición de mutaciones de la cápside que alteran la interacción de cápsides de
virus con el receptor transferrina de tipo 1 (RT1) en la superficie de células
caninas. PVC-2 fue la cepa original del virus en los perros que se extendió por
todo el mundo durante 1978 y que fue sustituido por completo durante 1979 y
1980 por una nueva variante (PVC-2a). La cepa PVC-2a es genética y
antigénicamente distinta del PVC-2 (17, 22) y está presumiblemente mejor adaptada a su hospedero
canino, ya que ha sustituido al PVC -2
en la naturaleza. Ahora está claro que la aparición de mutaciones del PVC involucró varios eventos
de intercambio de hospederos entre los
gatos, perros, mapaches, y posiblemente otros carnívoros, con múltiples
transferencias entre los diferentes
hospederos. Si bien la aparición de PVC-2a se atribuyó previamente a la
adaptación de hospederos en los perros, estudios
recientes han demostrado que este
proceso de adaptación involucró
transferencia de PVC-2a a y desde mapaches. La infección del mapache también implicó un
cambio en el virus en la gama de
hospederos, así los virus de mapache
perdieron el hospedero canino y parecen llevar las mutaciones específicas de
portador que eran probablemente
adaptativo para mapaches. La aparición del PVC-2a también implicó una ampliación del rango del hospedador, el
original PVC-2 no replica en los gatos,
mientras que aislados PVC-2a replican de manera eficiente y causan enfermedad en los gatos. Esto
representó un nuevo caso de adaptación a hospederos , y PVC-2a no mostró reversión significativa a las secuencias originales de VPF . El
aislado PVC-2a también mostró alterado el sitio de unión al TfR felino en comparación con FPV o CPV-2
y se comportaron como una variante antigénica de un epítopo
antigénico importante en la cápside.
Todos los PVC-2a derivados de aislados de perros
comparten cuatro únicas sustituciones de aminoácidos en comparación con CPVC-2,
en los residuos 87, 101, 300, y 305 en la principal proteína de la cápside PV2.
Los residuos específicos-PVC-2a a 87 (Leu) y 101 (Thr) probablemente fueron
adquiridos durante la evolución del virus en mapaches, mientras que los cambios
en 300 (Gly) y 305 (Tyr) fueron adquiridos cuando el virus se transfiere de
vuelta al hospedero canino.
Es importante destacar que, los residuos 87, 300, 305 están dentro de la huella de la unión
propuesta del TfR, mientras residuo 101 se encuentra cerca al residuo 87, justo
debajo de la superficie de la cápside.
En las tres décadas desde su aparición,
las variantes derivadas-PVC-2a han adquirido muchas mutaciones puntuales adicionales,
y algunos codones han cambiado varias veces. Por ejemplo, PV2 residuo 426 es
Asn en CPV-2a pero Asp en variante PVC-2b
y Glu en PVC-2c- variantes, mientras que PV2 residuo 300 ha sido encontrado que
es Ala, Gly, Val, Asp, y Pro en diferentes virus, y algunos de los residuos
variantes alteran la gama de hospederos y antigenicidad de la virus.
La investigación de
la adaptación de un virus a un nuevo hospedero es fundamental para comprender
la emergencia viral. Nuestros resultados indican que, si bien las mutaciones
clave necesarias para la adaptación a nuevos hospederos pueden surgir
libremente, sólo hay un número limitado de caminos evolutivos que el virus
puede seguir y que conducirá a un éxito en
la adaptación a nuevos hospederos, y esta complejidad reduce la frecuencia de
tales eventos de transferencia de hospederos . Además, es evidente que no sólo se
requieren múltiples mutaciones sino
también que muchas de estas mutaciones deben
actuar concertadamente y pueden necesitar ser seleccionado de forma
simultánea para superar las barreras de
afinidad de los hospederos. Además, como se ve entre receptores celulares y anticuerpos, las combinaciones de cambios
pueden afectar a múltiples interacciones con el hospedero al mismo tiempo, lo que resulta en complejas presiones
de selección en estos sitios. En resumen, este estudio proporciona una visión
más clara de las complejidades implicadas en un importante evento de adaptación que involucró múltiples
transferencias de hospederos.
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