miércoles, 28 de mayo de 2014

EL PAPEL DE LOS INTERMEDIARIOS EVOLUTIVOS EN LA ADPTACIÓN DEL PARVOVIRUS CANINO EN LA ADAPTACIÓN DEL PARVOVIRUS CANINO A SUS HOSPEDEROS Stucker et al . 2012

The Role of Evolutionary Intermediates in the Host Adaptation of Canine Parvovirus

El papel de los intermediarios evolutivos  en la adaptación  del parvovirus canino a sus hospederos

Karla M. Stucker, Israel Pagan, Javier O. Cifuente, Jason T. Kaelber,a Tyler D. Lillie, Susan Hafenstein, Edward C. Holmes,and Colin R. Parrish

J. of Virology   86 (2): 1514 – 1521, 2012.

Evolutionary intermediates of parvovirus

La adaptación de los virus a nuevos hospederos  es un proceso poco comprendido  con una probable participación de varias estructuras y funciones virales  que permitan la replicación y  diseminación eficiente. El parvovirus canino (PVC) surgió a finales de 1970 como una variante  en la gama de hospederos s de un virus relacionado con  el virus de la panleucopenia felina (VPF). A los pocos años de su aparición en los perros, hubo una sustitución en todo el mundo de la cepa del virus inicial (VPC tipo 2) por una variante (tipo PVC 2a) caracterizada por cuatro diferencias de aminoácidos en la proteína de la cápside.  Sin embargo, los procesos evolutivos que subyacen a la adquisición de estas cuatro mutaciones, así como sus efectos sobre la replicación viral, tanto individualmente como en combinación, son todavía inciertos.

El uso de un análisis experimental integral de  múltiples combinaciones de intermediarios mutacionales,  muestran que estas cuatro mutaciones de la cápside actúan en concierto para alterar la antigenicidad, los  receptores de unión  de células, y en relación al crecimiento in vitro en células felinas. Por lo tanto, la adaptación de hospederos  implican  interacciones complejas entre  mutaciones  expuesto a la superficie y bajo  de la cápside los  que juntos alteran la  infección de la célula y las propiedades de escape de los virus  al sistema inmune. Notablemente, la mayoría de los genotipos virales intermedios que contienen diferentes combinaciones de los cuatro aminoácidos claves poseían marcadamente una menor afinidad que los virus de campo.

La evolución viral en curso puede generar importantes  variantes fenotípicas , incluyendo cepas que difieren en la gama de hospederos, mecanismos de  la transmisión y eficacia, tropismo tisular, antigenicidad, y / o virulencia. Aunque estas nuevas funciones biológicas a menudo requieren múltiples y concertadas cambios genómicos, no está claro cómo estas combinaciones de las mutaciones pueden surgir y ser favorecidas por la selección natural. La complejidad de los caminos evolutivos que conducen a la aparición de variantes fenotípicas se ve complicada cuando  se altera la gama de hospederos  de los virus, y cuando  las mutaciones pueden tener diferentes consecuencias de afinidad en diferentes especies de hospederos.

Las mutaciones también pueden estar sujetas a complejas presiones de selección  en el mismo  hospedero cuando, por ejemplo, la  unión a sitios de reconocimiento  al receptor y anticuerpos  se superponen en la cápside viral, por lo que las presiones de selección pueden diferir  entre individuos inmunológicamente vírgenes  o inmunocompetentes.  La comprensión de los procesos por los cuales los virus adquieren  nuevos fenotipos en frente  de estos entornos selectivos complejos  es fundamental para  mejorar la predicción, prevención y  estrategias de control de enfermedades virales emergentes. Virus de la panleucopenia felina (VPF) y  otros virus estrechamente relacionados que infectan a muchos hospederos  dentro del orden Carnivora han desarrollado procesos de transmisión entre especies y adaptación durante las tres  últimas décadas, proporcionando una poderosa oportunidad para examinar la evolución y adaptación de un nuevo virus pandémico en el contexto de nuevos hospederos.  El parvovirus canino tipo 2  es una variante gama de hospederos de un virus relacionado con el VPF que adquirió la capacidad de infectar a los perros a través de la adquisición de mutaciones de la cápside  que alteran la interacción de cápsides de virus con el receptor transferrina de tipo 1 (RT1) en la superficie de células caninas. PVC-2 fue la cepa original del virus en los perros que se extendió por todo el mundo durante 1978 y que fue sustituido por completo durante 1979 y 1980 por una nueva variante (PVC-2a). La cepa PVC-2a es genética y antigénicamente distinta del PVC-2 (17, 22) y está  presumiblemente mejor adaptada a su hospedero canino, ya que ha sustituido al  PVC -2 en la naturaleza. Ahora está claro que la aparición  de mutaciones del PVC involucró varios eventos  de intercambio de hospederos entre los gatos, perros, mapaches, y posiblemente otros carnívoros, con múltiples transferencias  entre los diferentes hospederos. Si bien la aparición de PVC-2a se atribuyó previamente a la adaptación de hospederos  en los perros, estudios recientes han demostrado que  este proceso de adaptación involucró  transferencia de PVC-2a a y desde mapaches.   La infección del mapache también implicó un cambio en el virus en la  gama de hospederos, así  los virus de mapache perdieron el hospedero canino y parecen llevar las mutaciones específicas de portador que eran probablemente  adaptativo para mapaches. La aparición del PVC-2a también implicó  una ampliación del rango del hospedador, el original PVC-2 no  replica en los gatos, mientras que   aislados PVC-2a  replican de manera eficiente y  causan enfermedad en los gatos. Esto representó un nuevo caso de adaptación a hospederos , y  PVC-2a no mostró reversión significativa  a las secuencias originales de VPF . El aislado PVC-2a  también  mostró alterado el sitio de  unión al TfR felino en comparación con  FPV o CPV-2  y se comportaron  como una  variante antigénica de  un  epítopo  antigénico importante  en la cápside.

Todos los PVC-2a derivados de aislados de perros comparten cuatro únicas sustituciones de aminoácidos en comparación con CPVC-2, en los residuos 87, 101, 300, y 305 en la principal proteína de la cápside PV2. Los residuos específicos-PVC-2a a 87 (Leu) y 101 (Thr) probablemente fueron adquiridos durante la evolución del virus en mapaches, mientras que los cambios en 300 (Gly) y 305 (Tyr) fueron adquiridos cuando el virus se transfiere de vuelta al hospedero  canino.

Es importante destacar que, los residuos 87, 300, 305  están dentro de la huella de la unión propuesta del TfR, mientras residuo 101 se encuentra cerca al residuo 87, justo debajo de la superficie de la cápside.  En las tres  décadas desde su aparición, las variantes derivadas-PVC-2a han adquirido muchas mutaciones puntuales adicionales, y algunos codones han cambiado varias veces. Por ejemplo, PV2 residuo 426 es Asn en CPV-2a pero Asp en  variante PVC-2b y Glu en PVC-2c- variantes, mientras que PV2 residuo 300 ha sido encontrado que es Ala, Gly, Val, Asp, y Pro en diferentes virus, y algunos de los residuos variantes alteran la gama de hospederos  y antigenicidad de la virus.

La investigación  de la adaptación de un virus a un nuevo hospedero es fundamental para comprender la emergencia viral. Nuestros resultados indican que, si bien las mutaciones clave necesarias para la adaptación a nuevos hospederos pueden surgir libremente, sólo hay un número limitado de caminos evolutivos que el virus puede seguir y que conducirá a un éxito  en la adaptación a nuevos hospederos, y esta complejidad reduce la frecuencia de tales eventos de transferencia de hospederos . Además, es evidente que no sólo se requieren múltiples  mutaciones sino también que muchas de estas mutaciones deben  actuar concertadamente y pueden necesitar ser seleccionado de forma simultánea para superar  las barreras de afinidad de los hospederos. Además, como se ve entre receptores celulares  y anticuerpos, las combinaciones de cambios pueden afectar a múltiples interacciones con el hospedero  al mismo tiempo, lo que resulta en complejas presiones de selección en estos sitios. En resumen, este estudio proporciona una visión más clara de las complejidades implicadas en un importante evento  de adaptación que involucró múltiples transferencias de hospederos.


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