martes, 21 de junio de 2011

INTERFERÓN. INMUNODEFICIENCIA FELINA

Infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Felina

Introducción
El virus que causa inmunodeficiencia en gatos, que inicialmente fue conocido como FTLV(Lentivirus Linfotrópico T Felino), se denomina FIV (Virus de la Inmunodeficiencia Felina).

El FIV se aisló en 1986 en Davis, California (EUA) (Pedersen et al., 1987) de gatos que vivían en una casa compartida por varios congéneres y que mostraban varios signos de inmunodeficiencia, pero que daban negativo a FeLV. Desde entonces se sabe que el FIV es un lentivirus específico de los felinos y que causa un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en gatos domésticos. El FIV se encuentra en gatos domésticos de todo el mundo, y se han detectado cepas víricas estrechamente relacionadas al FIV del gato doméstico en un mínimo de 27 especies de felinos salvajes. En algunas regiones africanas, gran parte de la población de leones está infectada por este lentivirus estrechamente relacionado que da reacciones cruzadas con el FIV en las pruebas de anticuerpos, pero que sólo ocasiona unos pocos signos clínicos aparentes en ellos. La mayor diversidad de secuencias del ácido nucleico viral y la menor patogenicidad de las cepas de felinos salvajes, en comparación con las que afectan a los gatos domésticos, sugieren que los felinos salvajes, han estado viviendo más tiempo con el virus y que las cepas de los gatos domésticos pueden haber emergido con posterioridad a las cepas históricas no domésticas (Levy, 2000). El FIV comparte muchas propiedades morfológicas y bioquímicas con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), pero es antigénicamente distinto. La patogenia de
la infección de ambos es parecida, y se caracteriza por un largo período de latencia clínica

Estas semejanzas entre los dos virus (FIV y VIH) y su patogenia hacen que el gato sea uno de los mejores modelos de estudio del VIH y el SIDA en humanos. Sin embargo, no hay evidencias de contacto alguno entre la infección por FIV y ninguna enfermedad humana, SIDA incluido. Los trabajos de investigación no han podido identificar anticuerpos en personas mordidas por gatos infectados ni en personas que se hayan inyectado inadvertidamente material infectado por el virus.
Los aislados de campo del FIV pueden dividirse en varios subtipos en función de las
diferencias en la secuencia de una región hipervariable del gen env (envoltura). Se ha identificado un mínimo de 5 subtipos distintos (A, B, C, D, E) hasta ahora. En los EEUU se encuentran mayoritariamente los subtipos A y B, aunque también se ha descrito el subtipo C. En Canadá, el subtipo predominante es el C, y se han identificado algunas infecciones por el subtipo B. En Japón hay un predominio del subtipo D, aunque se han descrito hallazgos de los subtipos A, B, y C. En Australia y África se ha descrito el subtipo A; en Sudáfrica se han descrito el subtipo B y, recientemente, el nuevo subtipo E. Los gatos europeos están infectados por los subtipos A, B, C y D, con predominio del subtipo A en los países del norte (p.ej. Alemania y Holanda) y del B en el sur (p.ej. en Italia). Los gatos infectados en circunstancias naturales pueden albergar varios subtipos. Experimentalmente se ha podido observar una superinfección por distintos subtipos tras su inoculación secuencial, lo que indica una falta de protección cruzada entre los distintos subtipos. La prevalencia de la infección por FIV va del 1 al 30%, dependiendo del país.

Etiología
Familia: Retroviridae
Género: Lentivirus
Virus de la Inmunodeficiencia Felina (FIV)
Retrovirus (virus ARN) encapsulado de forma esférica a elipsoidal
Elevada tasa de mutación y diversidad antigénica (varios subtipos)
Sensible a todos los desinfectantes
Largo período de latencia clínica
Infecciones oportunistas



Transmisión
La transmisión es fundamentalmente horizontal y directa entre gatos adultos a través de mordeduras (saliva) en peleas (Burkhard, 1998). Los estudios epidemiológicos demuestran que la transmisión del FIV está influida por el comportamiento; los gatos que vagan libremente en áreas de una elevada densidad de gatos tienen una mayor oportunidad de exponerse porque las heridas por mordedura son el modo más importante de transmisión. Dado el modo de transmisión, los gatos macho enteros tienen tasas de
infección de 2 a 4 veces superiores que las hembras, y la prevalencia en gatos adultos es mayor. La transmisión sexual es posible.

La patogenia de la infección por FIV no se conoce por completo. A pesar de la generación de anticuerpos y una fuerte respuesta inmunitaria celular, se impone una
y no puede eliminarse la infección. Igual que ocurre con el VIH, el FIV infecta a células CD4+ tanto in vitro como in vivo, pero no utiliza la molécula CD4 como receptor celular.
Aún está bajo discusión la naturaleza del receptor primario (Sellon, 1998). La marca
característica de la patogenia del FIV es la desorganización progresiva de la función inmunológica.
El FV se replica en linfocitos CD4+ y CD8+, en linfocitos B, en
macrófagos, y en astrocitos y células de la microglía. Igual que con el VIH, algunas cepas del FIV se replican preferentemente en linfocitos, y sólo mínimamente en macrófagos, mientras que otras cepas son capaces de replicarse igualmente bien en ambos tipos celulares. Se cree que la replicación en distintos tipos celulares es la responsable de las distintas manifestaciones clínicas. La replicación vírica en células de la línea monocitos/macrófagos puede ocasionar manifestaciones patológicas en el sistema nervioso central (SNC).
Mientras que los autores están de acuerdo en que el mayor reservorio de células infectadas en la sangre periférica durante las primeras fases de la infección son los linfocitos CD4+, el cambio en el tropismo vírico y la utilización de receptores en la infección crónica aún es tema de debate (Willet et al., 2002).
El FIV puede aislarse de linfocitos, como muy pronto, entre los días 10 y 14 después de la infección. La viremia crece rápidamente hasta el día 21, alcanza el máximo entre las semanas 7 y 8, y disminuye gradualmente hasta que la carga vírica vuelve a crecer en las vuelve a crecer en las etapas terminales. En contraste, cuando el virus llega a su cenit, las células CD4+ disminuyen. Durante las primeras semanas de infección disminuyen tanto las células CD4+ como las CD8+. La linfopenia inicial va seguida de una fuerte respuesta inmunitaria caracterizada por la producción de anticuerpos anti-FIV y un repunte de las células CD8+ por encima de los niveles previos a la infección. Esto ocasiona una inversión persistente de la relación CD4/CD8. Con el paso del tiempo, ambas poblaciones celulares disminuyen gradualmente.

Aparte de la disminución cuantitativa de células CD4+, los gatos infectados por FIV
muestran una disfunción de las células inmunitarias (p.ej. pérdida de la capacidad de proliferar de los linfocitos en respuesta a un estímulo). Además, puede detectarse una significativa perturbación de la producción de citoquinas que contribuye a la inmunodeficiencia. Se demostró que la inmunidad mediada por células resulta mucho más afectada que la inmunidad humoral. Las situaciones de inflamación crónica, neoplasias e infecciones por organismos intracelulares son más habituales que las infecciones oportunistas controladas por anticuerpos. Parece que los gatos infectados por FIV responden de forma adecuada a las vacunas y que desarrollan con frecuencia una hipergammaglobulinemia policlonal característica de una estimulación inespecífica de la inmunidad humoral.

El FIV no suele causar enfermedad por sí mismo. Son las infecciones oportunistas las que causan los signos clínicos gran parte del tiempo. La infección por FIV evoluciona pasando por varias etapas, igual que la infección por VIH en humanos. Las etapas reconocidas como tal en gatos incluyen una fase aguda , una fase clínicamente asintomática de duración variable, y una fase terminal de la infección. Se han hecho intentos de definición del curso clínico de forma análoga a las etapas de la infección por VIH (Ishida y Tomoda, 1990); sin embargo, no suele haber distinciones claras de las etapas en los gatos, y no todas ellas serán evidentes en algunos gatos.
La fase primaria de infección (véase el gráfico en la página siguiente) se caracteriza por signos clínicos de intensidad variable como fiebre, diarrea, estomatitis (fotografía 4), conjuntivitis, uveítis, y linfadenopatía generalizada, además de cambios laboratoriales como linfopenia y neutropenia. Los signos se mantienen durante unos días a varias semanas antes de desaparecer. La intensidad de los síntomas de la enfermedad primaria varía con la edad; los gatos recién nacidos desarrollan la linfadenopatía más exuberante y persistente,mientras que los gatos geriátricos muestran muy pocos signos de enfermedad, aunque progresan hacia las siguientes etapas más rápidamente. La mortalidad de esta fase inicial es baja.
Tras esta primera etapa, los gatos entran en un largo período de apariencia clínica normal (fase latente) antes de avanzar finalmente hacia la etapa terminal. Aunque carezca de signos clínicos, durante la fase latente se suele poder observar una disminución progresiva de las células CD4+ y de la relación CD4/CD8 y una hipergammaglobulinemia.
Los gatos en fase terminal o con enfermedad parecida al SIDA sufren infecciones oportunistas), mielosupresión, tumores o signos neurológicos.
El lapso de tiempo entre la fase primaria y terminal no ha podido determinarse con precisión, pero puede llegar a durar hasta 5 o más años. Algunos gatos pueden llevar consigo el FIV de por vida y con problemas mínimos de salud. No existe ningún factor de predicción del paso de la fase asintomática a la fase de SIDA, aunque un estudio sugiere que un mayor nivel de viremia observado en la fase aguda de la infección va asociado a una más rápida progresión hacia la fase terminal.
El curso de la infección por FIV depende de varios factores, incluyendo la edad y salud del gato en el momento de la infección, dosis y ruta de inoculación del virus, cepa vírica, y base inmunológica del gato. Igual que la infección por VIH, la edad de la infección influye en la duración de la fase latente. Los gatitos avanzan hacia la fase terminal mucho más rápidamente que los gatos adultos. Los cofactores, como la exposición a infecciones secundarias, también juegan un papel importante
en la progresión de la enfermedad.

Las pruebas utilizadas rutinariamente para el diagnóstico de FIV se basan en la detección de anticuerpos contra FIV en sangre periférica. Los gatos infectados suelen desarrollar una gran cantidad de anticuerpos específicos contra FIV, y el FIV genera una infección persistente de la que el gato no puede recuperarse. Por lo tanto, la detección de anticuerpos específicos ha venido utilizándose de forma eficaz en el pasado, y la presencia de anticuerpos en gatos de más de 6 meses de edad se consideraba predictiva de la presencia de virus. Esto, sin embargo, ha dejado de ser cierto en los EEUU recientemente porque ha salido una vacuna al mercado que interfiere en todas las pruebas que detectan anticuerpos. Mientras esta vacuna sólo se comercialice en los EEUU, las pruebas de detección de anticuerpos seguirán
siendo válidas en otros países.
Los anticuerpos contra FIV pueden detectarse mediante pruebas de inmunocromatografía,
como los test de inmunoanálisis (ELISA), inmunofluorescencia utilizando
linfocitos infectados por FIV, tests de radioinmunoprecipitación, o Westerblott
(inmunotransferencia)La inmunotransferencia se considera la técnica modelo para el diagnóstico de FI (Hatrmann et al., 2001). El ELISA y otras pruebas de
inmunocromatografía pueden generar resultados falsos positivos por varias razones, lo que no deja de ser importante en países en los que la prevalencia de FIV es baja, como en los EEUU y los países del norte de Europa (Hartmann et al., 2001). El valor predictivo de los resultados positivos y negativos dependen enormemente de la prevalencia de la infección.

En países con una prevalencia baja, el valor predictivo de los resultados negativos de una prueba es siempre mayor que el de los resultados positivos. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o el aislamiento del virus son los métodos propuestos actualmente como métodos de ensayo. La PCR es método muy sensible o específico Si se inactiva de forma adecuada, la vacuna actual no debe resultar en producción de genoma vírico y no interferir en los tests de PCR. Asimismo, los veterinarios deberían tener en cuenta que una PCR con una sensibilidad muy elevada puede dar resultados falsos positivos si hubiera habido cualquier mínima contaminación durante el manejo de las muestras. Para evitar los resultados falsos positivos o negativos (cuando haya una sospecha), la prueba de ELISA debe repetirse antes de dar los resultados por definitivos, o bien hacer dos pruebas ELISA simultáneamente, para aumentar el valor predictivo.
En gatitos de menos de 6 meses de edad, las pruebas de anticuerpos deben interpretarse con cuidado porque puede que hayan adquirido los anticuerpos anti FIV
por transferencia pasiva de madres infectadas o vacunadas. La infección natural de un gatito a partir de su madre es muy poco habitual en circunstancias naturales, por lo que la mayoría de los gatitos que dan inicialmente positivo a las pruebas pueden volverse negativos cuando se agotan los anticuerpos maternales.

Tratamiento
El tratamiento suele consistir en terapia de apoyo incluyendo antibióticos, antifúngicos y antiparasitarios para tratar las infecciones secundarias, vitaminas, y rehidratación en caso de deshidratación, posiblemente combinado con una terapia antivírica.
La utilización de fármacos antivíricos es aún poco habitual en medicina veterinaria, con la excepción del autorizado recientemente en Europa para medicina veterinaria.

La mayoría de los fármacos antivíricos utilizados hasta ahora eran fármacos para humanos(Egberink et al., 1991; Hartmann et al., 1992, 1995a, 1995b), como el AZT (3'-azido-2', 3'- didesoxitimidina), fosfonoformato, foscarnet y ribavirina. Se han realizado muy pocos estudios controlados para respaldar su uso en gatos. Gran parte de ellos (excepto el AZT) son bastante tóxicos para los gatos y presentan efectos secundarios con frecuencia. Por ello, su uso en medicina veterinaria está limitado por su toxicidad (principalmente mielosupresión y nefrotoxicidad).

Los interferones ejercen de citoquinas , por lo que tienen un efecto inmunomodulador, pero también tienen un efecto antivírico directo al inducir un estado antivírico general en las células que las protege contra la replicación del virus. De todos los interferones humanos el interferón-α es el que tiene un mayor efecto antivírico y se ha utilizado en gatos infectados por FIV. El interferón-α humano sólo puede administrarse parenteralmente un máximo de 6 a 7 semanas a dosis altas (10/5 -10/6 UI/kg) para generar niveles séricos mensurables. Tras 6 o 7 semanas, los gatos pueden desarrollar anticuerpos.
Si el interferón- se administra por vía oral (como lo hacen muchos veterinarios para tratar infecciones por retrovirus), no se absorbe, se destruye es el tubo digestivo y no genera niveles séricos mensurables. El único efecto potencial que podría tener la administración oral de interferón es la estimulación del tejido linfoide local en la cavidad oral. No hay estudios controlados con placebo que demuestren los efectos positivos de las dosis bajas de interferón-α humano en gatos infectados por FIV. Los interferones son específicos de cada especie, y el interferón felino difiere claramente del humano en su antigenicidad y en su eficacia antivírica en las células felinas. Recientemente, el interferón felino correspondiente, el interferón-ω felino, recibió la autorización para usarse en medicina veterinaria en algunos países europeos. ω tiene una mejor eficacia en células felinas que el interferón humano, por lo que podría tratarse de un enfoque prometedor.
Hasta ahora se ha realizado un solo estudio clínico de campo (De Mari et al., 2002) con interferón-ω felino en gatos infectados por FIV. Fue un estudio multicéntrico, con control de placebo, aleatorio y doble ciego, llevado a cabo en 35 clínicas veterinarias y que incluyó a 137 gatos. Un grupo recibió el interferón felino por vía subcutánea a una dosis de 10/6 UI/kg, una vez al día, durante 3 ciclos de 5 días consecutivos, las semanas 0, 2 y 8. Ambos grupos recibieron el tratamiento de apoyo adaptado a los signos clínicos (p.ej. rehidratación y antibióticos). Se evaluó la eficacia del tratamiento durante un período de 4 meses. La comparación de los dos grupos reveló una diferencia estadísticamente significativa en los signos clínicos, que mejoraron sensiblemente en el grupo tratado respecto al grupo control.

Manejo de los gatos infectados por FIV

Deberíamos conocer el estado FIV de todos los gatos porque la presencia de infección
influye en el manejo del gato a largo plazo. La mayoría de los problemas de salud en gatos infectados por FIV se deben a enfermedades secundarias. Se ha visto que el confinamiento estricto de los gatos infectados con FIV en interiores y aislados de otros gatos prolonga significativamente su esperanza de vida. Las infecciones secundarias no sólo causan signos clínicos en los gatos infectados por FIV, sino que también juegan un papel importante en la progresión de la infección. Los cofactores ejercen una influencia notable en el curso clínico de los gatos infectados por FIV.

Si se diagnostica infección por FIV deberían programarse revisiones generales un mínimo de dos veces por año para detectar en forma precoz cualquier cambio en su salud. Cada año debería realizarse un hemograma, perfil bioquímico y urianálisis completos. En caso de que el gato infectado por FIV esté enfermo, es muy importante identificar de forma rápida y precisa la enfermedad secundaria para permitir una intervención terapéutica temprana y un resultado exitoso. Debe evitarse la utilización de corticosteroides o cualquier otro fármaco inmunosupresor. Sólo se tendrán en cuenta en pacientes con indicaciones claras para su uso. Se ha visto que la griseofulvina causa mielosupresión en gatos infectados por FIV, por lo que no debería utilizarse (Levy et al., 2001).
Debería castrarse a los gatos y gatas infectados por FIV para reducir el estrés asociado el celo y el comportamiento de monta además del ansia por merodear por el exterior o por interactuar de forma agresiva. Los gatos asintomáticos infectados por FIV suelen tolerar la cirugía, aunque no está de más administrar antibióticos perioperatorios.
El virus sólo vive unos minutos fuera de su hospedador y es susceptible a todos los
desinfectantes habituales, incluso al jabón, por lo que las precauciones simples y la limpieza rutinaria previene la transmisión mientras el animal se encuentra en el hospital. Los pacientes infectados por FIV deben alojarse en jaulas individuales y pueden mantenerse en ellas en la sala de hospitalización general.

referencias
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International Gatos Retrovirus Research Symposium, Amelia Island, Florida,
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