INTERFERÓN. LEUCEMIA FELINA

Infección por el Virus de la Leucemia Felina

Introducción
El Virus de la Leucemia Felina (FeLV) lo descubrieron William Jarrett y sus colaboradores en 1964 (Jarrett, 1964 a, 1964 b) en un gato que vivía en una residencia felina en que otros animales habían desarrollado linfosarcoma. En los años posteriores al descubrimiento del FeLV se creía que los tumores eran la principal consecuencia de la infección por FeLV, pero ahora ya sabemos que se trata únicamente de una de las muchas enfermedades causadas por el FeLV y que sólo representan la "punta del iceberg".
El FeLV pertenece a la subfamilia oncornavirus de los retrovirus; es un retrovirus típico que contiene una sola cadena de ARN que se transcribe en ADN mediante la enzima transcriptasa inversa (TI) para formar el llamado "provirus" que, a continuación, se integra en el genoma celular.

En gatos encontramos tanto retrovirus exógenos (extraños, "patógenos") como endógenos
(heredados, "no patógenos" per se). El FeLV se divide en varios subgrupos (en función de su mapa genético), aunque sólo el subgrupo FeLV-A es infeccioso y se transmite de gato a gato. Los otros subgrupos (como FeLV-B, FeLV-C, FeLV-myc) no se transmiten de gato a gato en situaciones naturales, pero pueden generarse de nuevo en un gato infectado por FeLV-A por mutación y recombinación del genoma del FeLV-A con genes celulares o genes de retrovirus endógenos presentes en el genoma del gato. Además de estos virus patógenos, existen otros retrovirus endógenos no patógenos (p.ej. virus RD-114, enFeLV, virus MAC-1) que se encuentran normalmente en el genoma de la población felina y se heredan por transmisión de gato a cachorro a través de la línea germinal. Estas fracciones endógenas de ADN proviral (también llamadas "pecado proviral") no pueden ser inducidas para producir partículas víricas infecciosas.
Están presentes, aunque no replicándose, en todas las células felinas. Su mayor importancia reside en que estas fracciones de ADN pueden recombinarse eventualmente con ADN de FeLV-A en caso de una infección por éste último y, en consecuencia, aumentar la patogenicidad del FeLV-A.
Todos los gatos infectados de forma natural albergan el subgrupo A, ya sea solo o en combinación con otros subgrupos. Por lo tanto, si se producen anticuerpos contra el subgrupo A, el gato queda protegido. La patogenicidad de los subgrupos B y C es mayor que la del subgrupo A (Rojko et al, 1988). Se ha demostrado que las propiedades características de las proteínas de envoltura de los distintos subgrupos son los determinantes patogénicos más importantes, pero aún no conocemos con exactitud qué mecanismos hacen que las diferencias en la envoltura influyan en la patogenia (Moser et al., 1998). El subgrupo B suele ir asociado a neoplasias. El subgrupo C es
poco común en condiciones naturales y suele ir asociado a anemia no regenerativa.
En condiciones naturales, el FeLV se describe principalmente como agente infeccioso de gatos domésticos. Hay muy pocos casos descritos de FeLV en felinos no domésticos, y parece ser que el FeLV no es enzoótico en felinos salvajes, excepto en el gato salvaje europeo (Felis silvestris) en Francia y Escocia (Daniels et al., 1999). Últimamente han aparecido algunas evidencias de que otros felinos salvajes pueden ser susceptibles. La infección del gato doméstico por FeLV se describe en todo el mundo.
A diferencia de lo que ocurre con la infección por FIV, en que la prevalencia varía
significativamente, la tasa de infección por FeLV en gatos callejeros es similar en todo el mundo, yendo del 1 al 8% en gatos sanos. Se han descrito tasas de hasta un 21% en estudios a gran escala con gatos enfermos (Levy, 2000). Sin embargo, hay pruebas claras de que la tasa global de infección por FeLV está disminuyendo. Esto es especialmente cierto en criaderos felinos. La posibilidad de realizar tests en estas instalaciones cerradas permite eliminar a los animales infectados. En el mismo
sentido, la práctica actual de testar a los gatos de refugios y a los animales nuevos que llegan a una casa ha contribuido al declive de la prevalencia. La vacunación generalizada también ayuda a disminuir las tasas de infección.

Etiología
Familia: Retroviridae
Subfamilia: Oncornavirus
Género: Gammaretrovirus
Virus de la Leucemia Felina
Retrovirus encapsulado (virus ARN)
Causa inmunosupresión, neoplasias, anemia
Largo período de incubación
Virus muy lábil fuera del cuerpo del gato (susceptible a
desinfectantes, jabones, calor y sequedad)
(
Transmisión
El FeLV se propaga por vía contagiosa. La transmisión del FeLV ocurre principalmente a través de la saliva , donde la concentración de virus es superior que en el plasma. Los gatos infectados eliminan constantemente millones de partículas víricas en la saliva. La concentración en la saliva y sangre de los gatos infectados sanos es tan elevada como la de los que muestran signos de enfermedad. El FeLV se transmite horizontalmente de forma efectiva en gatos del mismo grupo que mantienen un estrecho contacto prolongado. El comportamiento social como el compartir los platos de agua y
comida, el acicalamiento mutuo, y la utilización de áreas de eliminación comunes suponen la forma más efectiva de transmisión.
La transmisión yatrógena puede ocurrir a través de agujas o instrumentos
contaminados, o transfusión sanguínea.
La transmisión vertical de madre a hijos ocurre en gatos virémicos. Los gatitos recién nacidos pueden haberse infectado de forma transplacentaria o cuando la madre los lame y amamanta.
La transmisión también puede ocurrir en gatas con infección latente (con lo que darían un resultado negativo en las pruebas rutinarias) porque ésta puede reactivarse durante la gestación.
Además, se ha descrito la infección aislada de las glándulas mamarias por FeLV en gatas negativas a FeLV y con transmisión del FeLV a través de la leche. En caso de infección en utero, es habitual que haya un fallo reproductivo en forma de resorción fetal, aborto, y muerte neonatal, aunque hasta un 20% de los gatitos infectados verticalmente puede llegar a superar el período neonatal y convertirse en adultos persistentemente infectados (Levy, 2000).

Transmisión horizontal directa
Comportamiento social
Saliva +++
Transmisión vertical (habitual)
In utero, intra partum
Calostro, leche
Gato negativo no infectado
Gato infectado Gato inmune
Gato virémico persistente

Patogenia
El destino de la infección por FeLV es muy distinto en cada individuo, y depende
principalmente del estado inmunitario y la edad del gato, pero también de la patogenicidad del virus y de la presión de infección y concentración del virus. El siguiente esquema muestra los distintos cursos y resultados de la infección por FeLV.
Tras la infección inicial, que normalmente ocurre a través de la ruta oronasal, los virus se replican en el tejido linfoide local del área orofaríngea. En muchos gatos
inmunocompetentes, la replicación del virus se para gracias a una respuesta inmunitaria efectiva, y el virus se elimina completamente del organismo. Estos gatos se denominan gatos en regreso. En estos gatos el virus no llega a diseminarse sistémicamente, y la infección permanece indetectable porque nunca reaccionan positivamente a los métodos de detección de antígenos. Estos gatos en regreso forman una inmunidad muy efectiva y quedan protegidos contra nuevas infecciones, probablemente durante años. La inmunidad protectora tiene un componente humoral y otro componente celular, y la producción de anticuerpos no es absolutamente necesaria para la protección; cerca del 2% de los gatos están eficazmente protegidos y no se les puede detectar anticuerpos.

Si la respuesta inmunitaria no actúa de forma adecuada, el FeLV se disemina sistémicamente en el interior de las células mononucleares (linfocitos y monocitos). Durante esta primera viremia puede detectarse el antígeno p27 de FeL libre y los gatos aparecen como positivos en las pruebas que detectan el antígeno libre en el plasma (p.ej. ELISA). La viremia inicial puede caracterizarse por malestar, fiebre o linfadenopatía por hiperplasia linfocítica. El virus se dirige a los tejidos diana, que incluyen el timo, bazo, ganglios linfáticos y glándulas salivales.
En consecuencia, estos gatos pueden eliminar virus y son infecciosos para otros gatos ya durante esta primera fase de la viremia. Si esta viremia puede terminarse en el plazo de las próximas semanas a meses, se le denomina viremia transitoria. En la mayoría de los gatos,la viremia transitoria sólo dura de 3 a 6 semanas, 16 como máximo. Durante esta fase los gatos eliminan virus yson infectivos. Muchos gatos son capaces de terminar la viremia, y la mayoría puede hacerlo muy pronto y antes de que la médula ósea sea infectada. No sólo terminan con la viremia sino que, además, eliminan por completo el virus de su organismo. Estos gatos también elaboran una respuesta inmunitaria muy efectiva y quedan protegidos frente a nuevas infecciones. Tras 3 semanas de viremia, las células de la médula ósea quedan
afectadas y las células precursoras hematopoyéticas se infectan y producen granulocitos y plaquetas infectados que se liberan en la circulación corporal. Una vez que se infectan las células de la medula ósea, los gatos ya no pueden eliminar por completo el virus de su cuerpo, incluso aunque terminen con la viremia, porque la información necesaria para construir virus (ADN proviral) permanece recluida en las células madre de la médula ósea. Esta fase se denomina infección latente . La información permanece, pero no se producen virus de forma activa, y los gatos con infección latente dan negativo en las pruebas rutinarias que detectan antígeno de FeLV. La infección latente puede reactivarse espontáneamente o en respuesta a una inmunosupresión, y estos gatos pueden volver a ser virémicos y positivos en las pruebas de antígenos. Las gatas con infección latente pueden volver a tener una
viremia manifiesta como resultado del estrés ocasionado por la gestación y transmitir el FeLV a sus cachorros. La presencia de virus latentes puede demostrarse mediante PCR de la médula ósea.
Si la respuesta inmunitaria del gato no es lo suficientemente fuerte y la viremia permanece por más de 16 semanas, hay muchas posibilidades de que el gato permanezca
persistentemente virémico, e infeccioso para otros gatos el resto de su vida. En este caso, la viremia se denomina viremia persistente. Estos gatos desarrollarán enfermedades asociadas a FeLV y la mayoría de ellos morirá en un plazo de 3 años. El riesgo de desarrollo de una viremia persistente fatal depende, en gran medida, del estado inmunitario y la edad del gato, pero también de la presión de la infección.
Hay pocos gatos en los que persiste una replicación local atípica del virus, p.ej. en las glándulas mamarias, vejigas y ojo(Hoover y Mullins, 1991). Esto puede ocasionar una producción intermitente o de bajo grado de antígeno p27. Estos gatos, consiguientemente,pueden dar resultados positivos débiles o discordantes en las pruebas de antígeno, o puede que alternen resultados positivos con negativos.


Las gatas con una infección atípica de la glándula mamaria pueden transmitir el virus a sus gatitos a través de la leche a pesar de dar negativo en las pruebas.

Resumen de la consecuencias del contacto con el virus:
El curso de la infección y la respuesta del hospedador dependen de varios factores:
Edad del animal: La susceptibilidad a la infección por el FeLV es mayor en gatitos jóvenes.
Aunque se ha descrito infección por FeLV en gatos de todas las edades, es poco probable que un gatito adulto se convierta en infectado persistente.
Dosis y cepa vírica: La exposición repetida a dosis altas en entornos infectados tiene más probabilidades de causar viremia persistente.
Otros factores: Puede que las enfermedades concurrentes, el estrés ambiental y otros
tengan su papel.

Signos clínicos
Los signos clínicos suelen pasar desapercibidos durante la primera fase de la infección. Las manifestaciones más importantes de la enfermedad ocurren meses a años más tarde en gatos con viremia persistente. El FeLV puede causar signos clínicos variables. La prevalencia de neoplasias hematopoyéticas y enfermedades infecciosas es mayor en las instalaciones infectadas compartidas por varios gatos que en la población general. La tasa de mortalidad de los gatos virémicos persistentes en instalaciones compartidas por varios gatos es de aproximadamente un 50% en 2 años y un 80% en 3 años (Levy, 2000). Las tasas de supervivencia para gatos virémicos persistentes que viven en el interior sin compañía de otros gatos son mayores. Se desconoce cuáles son los mecanismos exactos que generan las variadas respuestas clínicas en gatos virémicos persistentes. Está claro que el curso clínico viene determinado por la combinación de factores víricos y del hospedador ; alguna de las
diferencias podrían atribuirse a las propiedades intrínsecas del virus, com el subgrupo, que determinan diferencias en la imagen clínica (FeLV-B suele ir asociado a tumores; FeLV-C suele ir asociado a anemia no regenerativa).
Los signos clínicos asociados a la infección por FeLV pueden clasificarse en tumores inducidos por FeLV, síndromes de supresión de la médula ósea, inmunosupresión, enfermedades inmunomediadas y otros síndromes (incluyendo alteraciones reproductivas, síndrome del debilitamiento del gatito y neuropatías).

Aproximación al diagnóstico para FeLV
La realización de pruebas para FeLV es el método más efectivo de luchar contra la infección porque previene la exposición a gatos infectados por FeLV. La Asociación Americana de Clínicos Felinos (AAFP) y la Academia de Medicina Felina (AFM) han elaborado conjuntamente una guía para el diagnóstico de FeLV en gatos (Levy et al., 2001). Se recomienda hacer pruebas a todo gato enfermo independientemente de cualquier resultado a pruebas anteriores, a todos los gatos nuevos antes de introducirlos en casa o las instalaciones, a los gatos de los que desconocemos su estado FeLV y a los gatos que han tenido una exposición o estén en riesgo elevado de infección.

INFECCIONES POR RETROVIRUS
Enfermedad 1 •Síndromes neoplásicos
Neoplasias linfoproliferativas
- Linfoma maligno (tímico, intestinal, multicéntrico)
- Leucemia linfática
Neoplasias mieloproliferativas
- Leucemia eritroide
- Leucemia granulocítica
- Leucemia linfoide
- Leucemia mieloide
Otros tumores (menos habituales)
- Fibrosarcomas
- Osteocondromas
- Neuroblastoma olfatorio
- Cuernos cutáneos
Citopenia de una o más líneas celulares
- Anemia
- Trombocitopenia
- Neutropenia
- Pancitopenia
Síndromes de supresión de la médula ósea
- Infecciones secundarias: infecciones víricas,
bacterianas, infestaciones parasitarias (p.ej.
criptococosis, hemobartonelosis, PIF, toxoplasmosis, estomatitis/enfermedad
periodontal, heridas/abscesos crónicos, infecciones crónicas del tracto respiratorio superior
Inmunosupresión
- Anemia hemolítica autoinmune
- Glomerulonefritis
- Uveítis
- Poliartritis
Enfermedades inmunomediadas
- Neuropatía
- Alteraciones reproductivas
- Síndrome de debilitamiento del gatito
Miscelánea de síndromes

Además debería hacerse la prueba a todos los gatos antes de vacunarlos. Para eliminar por completo cualquier riesgo antes de entrar un gato nuevo en casa, lo recomendable sería hacer una prueba de seguimiento mínimo de 90 días después de la primera, o tras una exposición potencial al FeLV, porque puede que el gato se encontrara en las fases tempranas de la infección cuando se llevó a cabo la primera prueba (Levy et al., 2001).

Los principios generales para las pruebas de FeLV se resumen en las siguientes 4 declaraciones:
1. Todos los gatos deben someterse a una prueba para infección por FeLV
2. Los gatos infectados por FeLV pueden vivir durante varios años. El hecho que el gato esté infectado no debe ser la única razón para optar por la eutanasia.
3. Un resultado positivo confirmado de una prueba sólo debe ser considerado como
indicativo de infección por retrovirus, no de enfermedad clínica. Las enfermedades
presentes en un gato infectado por FeLV no son necesariamente consecuencia de la
infección por retrovirus.
4. Ninguna prueba tiene siempre una precisión del 100% en cualquier circunstancia; por consiguiente, todos los resultados de las pruebas deben interpretarse a la luz de la salud del paciente y la probabilidad de la infección previa (Levy et al., 2001).
Actualmente disponemos de varias pruebas ELISA y otras pruebas de inmunocromatografia
(ICGA) (pruebas de inmunocromatografía sobre membrana recién desarrolladas que se
basan en un principio similar y en que color se genera como resultado de una reacción
inmunológica, pero con un diseño ligeramente distinto al de la ELISA) como “pruebas rápidas para hacer en la clínica”. Tanto las pruebas inmonofluorescencia (IFA) como las de ELISA/ICGA detectan la proteína p27 FeLV del núcleo, que se produce en abundancia en la mayoría de los gatos infectados, sin embargo, las pruebas ELISA/ICGA detectan la proteína FeLV p27 soluble libre en el plasma o suero, mientras que las pruebas IFA detectan el antígeno p27 en el interior del citoplasma de las células sanguíneas infectadas. Los resultados falsos positivos adquieren más importancia ahora, cuando la prevalecencia del FeLV disminuye, lo que da menor valor predictivo a las pruebas disponibles. La fiabilidad de las pruebas (valor predictivo) depende de la tasa de infección en una población felina dada. Los resultados falsos negativos son poco habituales en todas las pruebas y los valores predictivos negativos son muy
altos (cercanos al 99%) (Hartmann et al., 2001; Griessmayr et al., 2002).
En consecuencia, los resultados positivos deben interpretarse con precaución y ha de
considerarse a la necesidad de realizar pruebas confirmatorias
Si no puede hacerse pruebas de confirmación (p.ej., aislamiento del virus, PCR) o son
demasiado caras, debe hacerse al menos una segunda prueba en la clínica (que en caso de dar positivo aumentaría de forma significativamente el valor predictivo) para descartar un resultado falso positivo. La repetición de la prueba debe hacerse inmediatamente y nada tiene que ver con las distintas fases de viremia, sino con la compensación de los puntos débiles de los ensayos. Las pruebas de confirmación deben hacerse al menos en los gatos de bajo riesgo antes de tomar decisiones sobre el manejo posterior que podrían acarrear consecuencias importantes al gato y al propietario.
La PCR se ha adaptado para su uso clínico en el diagnóstico de infección por FeLV. Sin embargo, los reactivos y protocolos actuales no han sido estandarizados ni validados (Zenger ; 2000). Esta prueba se distingue por no detectar un antígeno viral (proteína) sino secuencias de ácido nucleico vírico (ARN o ADN). Es muy sensible porque el proceso implica la amplificación en muchas veces de las secuencias de FeLV para potenciar su detección. La PCR debe realizarse en laboratorios bien equipados y experimentados porque cualquier mínima variación en el manejo de las muestras puede destruir el delicado material nucleico o introducir cantidades minúsculas de contaminación curzada, con lo que podrían darse resultados falsos negativos o falsos positivos, respectivamente (Levy, 2000). Además, la PCR es altamente específica de cepa. El FeLV, sin embargo, es un retrovirus en que las mutaciones son un fenómeno natural. Una mínima variación en las cepas puede evitar la unión de los iniciadores, paso necesario para amplificar el genoma vírico. Estos gatos darán negativo a una PCR específica, pero ello no significa que no estén infectados.
La PCR sólo tiene valor diagnóstico si da positivo
La PCR está indicada en caso de sospecha de infección latente en gatos con linfomas o
síndromes de supresión de la médula ósea. En infección latente no hay virus replicándose, por lo que las pruebas que detectan antígeno viral dan negativo. La PCR también puede ayudar a determinar el estado certero de gatos con resultados discordantes en otras técnicas diagnósticas. La combinación de las pruebas de criba rutinarias con pruebas confirmatorias permite determinar de forma precisa el estado de infección por FeLV en la mayoría de los gatos.

Tratamiento
Aún se considera al FeLV como responsable de muchas muertes por infección en los gatos de compañía. A pesar de que la viremia FeLV persistente está asociada a una disminución de la esperanza de vida, muchos propietarios deciden facilitar tratamiento al abanico de síndromes clínicos que acompaña a la infección En tiempos pasados se han probado varios tratamientos con diversos fármacos, pero ninguno consiguió la curación o la eliminación completa del virus.

Terapia antiviral. Los fármacos antivirales empleados en medicina humana, tales como la 3'-azido-2', 3'- didesoxitimidina (AZT), se utilizaron contra el FeLV. En un estudio en que se trató a gatos infectados de forma natural por FeLV con AZT y dosis altas de interferón-α humano subcutáneo, el tratamiento con AZT y/o interferón-α humano no condujo a ninguna mejora estadísticamente significativa en los parámetros clínicos, laboratoriales o virológicos (Hartmann et al., 2002). En general, la eficacia terapéutica de la AZT en gatos infectados por FeLV parece ser menos prometedora que en gatos infectados por FIV. Actualmente no hay tratamiento
alguno que se haya demostrado efectivo para eliminar la infección por FeLV. Además, los agentes antivíricos utilizados en medicina humana pueden resultar tóxicos en dosis elevadas.

Terapia con agentes inmunomoduladores.
Los agentes inmunomoduladores o inductores del interferón se utilizan ampliamente en gatos infectados por FeLV. Más allá del propio interferón, que no sólo estimula al sistema inmunitario sino que posee un efecto antivírico demostrado, estos compuestos inducen la síntesis de interferones y otras citoquinas. Se ha sugerido que estos agentes pueden beneficiar a los animales infectados al restaurar su comprometida función inmunitaria, lo que permitiría al paciente controlar la carga vírica y recuperarse de la enfermedad.
En tiempos pasados, el interferón-α humano se ensayó y utilizó esencialmente para tratar a gatos infectados por FeLV (Weiss et al., 1991; Kociba G.J. et al, 1995). Varios estudios no controlados describieron una respuesta beneficiosa en los gatos tratados con dosis orales bajas de interferón (Tomkins y Cummins, 1982; Steed, 1987; Weiss et al., 1995), pero sólo incluían a un número limitado de gatos y resulta complicado interpretarlos sin la presencia de un grupo control. En un estudio reciente con control de placebo, el tratamiento de gatos particulares infectados por FeLV con dosis orales bajas de interferón-α, ya fuera solo o en combinación con la proteína A de Staphylococcus, no resultó en diferencias estadísticamente
significativas en el estado FeLV, tiempo de supervivencia, parámetros clínicos o hematológicos, ni en la impresión subjetiva de mejoría por parte de los propietarios en comparación con el grupo placebo (McCaw et al., 2001). Además, la utilización del interferón humano puede favorecer el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra él, lo que limita su actividad.

Actualmente, el único interferón de uso veterinario registrado en Europa es el interferón omega.
Los interferones son específicos de cada especie, y el interferón felino es claramente distinto del humano, no sólo en lo concerniente a su antigenicidad (por
lo que éste último causaría el desarrollo de anticuerpos en animales), sino en lo concerniente a su eficacia antivírica en las células felinas. Consiguientemente, incluso utilizándolo a largo plazo, el interferón-ω felino no ocasiona el desarrollo de anticuerpos en gatos. El interferón-ω felino inhibe la replicación del FeLV in vitro (Rogers et al., 1972). El interferón-ω se ha evaluado como tratamiento en gatos presentados con signos clínicos asociados a infección por FeLV y coinfección por FeLV/FIV en condiciones de campo (De Mari et al., por publicar en 2004). En
este ensayo multicéntrico, doble ciego, con control de placebo, se dividió aleatoriamente a 81 gatos en 2 grupos, y se les trató con interferón-ω felino por vía subcutánea (10 /6 U/kg) o placebo, una vez al día, durante 3 series de 5 días consecutivos (semanas 0, 2 y 8). Se sometió a los animales a un seguimiento de los signos clínicos y mortandad durante 1 año. El grupo de los tratados con interferón-ω tuvo una tasa significativamente inferior de mortalidad que el grupo placebo.

Manejo de los hogares con FeLV
En una casa con un gato infectado por FeLV debería hacerse la prueba a todos los gatos para conocer su estado. Si se identifica a uno o más gatos como positivos a FeLV en una casa en la que el resto de individuos da negativo, el propietario debe ser informado del peligro potencial para el resto de gatos de la casa y de que el mejor método para prevenir la diseminación hacia los otros gatos es el aislamiento de los gatos infectados en otras habitaciones y evitar que los gatos infectados interactúen con el resto.

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