María Elena Santolaya de P
Rev. méd. Chile v.126 n.7 Santiago jul. 1998
Exogenous antigens are presented to T lymphocytes through a mechanism that ensures a high recognition specificity. On the other hand, recently described superantigens are particles that do not follow the processing or presentation route and do not bind to a specific region of T lymphocyte receptors, as conventional antigens. These particles bind to a large number of T lymphocytes, generating a disproportionate and unspecific immune response. Two types of superantigens have been described. Endogenous superantigens, that are transported in the host genoma, and that are involved in clonal depletion and immunological tolerance phenomena. Exogenous superantigens, mostly bacterial toxins, are involved in several diseases. There is evidence that these antigens participate in diseases such as Kawasaki disease, toxic shock caused by Staphylococcus aureus, rheumatoid arthritis, HIV infection and Streptococcus pyogenes infections.
(Key-words: Superantigens; Receptors, antigen, T-cell, alpha-beta; Infections diseases; Bacterial toxins)
¿Debemos creer que existen los superantígenos?
¿Qué rol real tienen en patología humana, y en específico en patología infecciosa?
¿En definitiva, son una moda, una teoría o un concepto permanente?
El médico clínico actual, y especialmente aquel cuyo quehacer está relacionado con las enfermedades infecciosas tiene la obligación de conocer algunos aspectos ligados a la inmunología para comprender el lenguaje de la literatura actual, la forma de producción de algunas patologías y también determinados tratamientos.
Uno de estos conceptos, es el mecanismo a través del cual los antígenos exógenos son presentados a los LT (Figura 1). Los antígenos convencionales ingresan al organismo como proteínas totales, son procesados dentro de las células presentadoras de antígenos, células que tienen en su superficie moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Algunos fragmentos antigénicos se fijan en un surco de la cadena pesada de las moléculas de clase II, y son así presentados1 al linfocito T CD4.
El receptor del linfocito T tiene una cadena a y una ß, cada una de ellas tiene los llamados segmentos variables (V) y de unión (J), y la cadena ß, tiene además un segmento de diversidad (D). El complejo péptido antigénico-HLA II se une al receptor del LT en una zona específica2 que tiene parte de cadena a y ß. Las cadenas a y ß, son codificadas por distintos genes, dando diferentes reordenaciones de DNA, lo que implica la variabilidad de las diferentes cadenas. El número de regiones variables (V) de cadenas ß, de los LT es limitado, existiendo poca variabilidad. Se dice hoy en día que existen alrededor de 25 genes Vß en el humano3.
El reconocimiento de un antígeno convencional por parte de los LT es entonces muy específico porque debe existir el procesamiento intracelular del antígeno, el reconocimiento de un fragmento antigénico por determinadas moléculas clase II del sistema mayor de histocompatibilidad, y especialmente por la unión de la asociación péptido molécula HLA clase II con determinados LT CD4. Considerando que existe una gran diversidad de receptores de los LT con genes diferentes que codifican para una gran diversidad de cadenas a y ß, se produce como resultado una extrema especificidad de reconocimiento por parte de las células T. En la práctica esto significa que un antígeno convencional estimula <1% de los LT totales, es decir alrededor de 1 de cada 10.000 LT4.
A diferencia de lo convencional, existen antígenos que estimulan gran cantidad de LT saltándose la ruta normal de presentación, y que reciben el nombre de superantígenos (Figura 1), siendo sus características principales las siguientes: No sufren el procesamiento intracelular en las células presentadoras de antígenos, se unen como proteínas intactas y directamente a las moléculas de histocompatibilidad clase II a un nivel distinto del surco de unión normal del péptido, se fijan a la mayoría de las formas alélicas de las moléculas de clase II, y el complejo superantígeno-HLA II se une al receptor del LT a nivel del segmento variable de la cadena ß, y no en el punto normal de unión compuesto por parte de cadenas a y ß5-9.
Los superantígenos se unen prácticamente a todas las células T que tienen una región Vß, concreta. Como existen alrededor de 25 probabilidades distintas de especificidad Vß, esto implica que un superantígeno se une +/- a 1 de cada 5 LT, o dicho de otra manera puede estimular al 20% de los LT de un individuo, a diferencia de un antígeno convencional que estimula al 1% de los LT o 1 de cada 10.000 LT4.
Hoy en día sabemos que existen dos clases diferentes de superantígenos: exógenos al huésped, que corresponden en su mayoría a toxinas bacterianas (Tabla 1), y superantígenos endógenos que son aquellos transportados en el genoma del huésped10.
La primera observación acerca de lo que se conoce actualmente como superantígenos se hizo hace más de 20 años. Se vió que los LT de ratones HLA idénticos pueden responder exageradamente a ciertos estímulos, a diferencia de la respuesta observada al estimular LT de otros ratones HLA diferentes. Para diferenciar las distintas respuestas, se llamaron a estos antígenos que provocaban mayor respuesta "determinantes secundarios de estimulación de los linfocitos"11. Por casi 20 años este término permaneció como una definición funcional para tratar de agrupar "algo" que podía estimular gran cantidad de linfocitos T in vitro. Se sugirió en algún momento que la ubicación del gen que codificaba para la expresión de estos antígenos era parecida a la ubicación del gen del tumor mamario del ratón, situación que fue resuelta por 3 grupos diferentes de investigadores en 1991 en forma independiente12-14. Hoy en día sabemos que los determinantes de estimulación de los linfocitos y el virus del tumor mamario del ratón son idénticos y corresponden al ejemplo clásico de lo que se conoce como superantígeno endógeno15.
Los genes que codifican para la expresión del virus del tumor mamario del ratón son transmitidos verticalmente en el genoma de este animal, y el virus del tumor mamario del ratón, que actúa como superantígeno, estimula gran número de LT con un tipo específico de dominio variable en sus cadenas ß, actuando en efecto como autoantígeno, y como cualquier autoantígeno encontrado por las células T durante su maduración en el timo éste es eliminado durante esa etapa de maduración mediante el mecanismo conocido como deleción clonal. Esta deleción clonal implica la eliminación de la expresión de distintos subtipos Vß, lo que da como resultado una autotolerancia a estos antígenos16, 17. Tratando de explicarlo en otros términos la inducción de autotolerancia en ciertos ratones determinada genéticamente es una consecuencia de la ausencia de LT reactivos a este antígeno como resultado de una deleción clonal durante su maduración dentro del timo. Una consecuencia práctica de este proceso es que los ratones son refractarios a la infección por virus exógenos del tumor mamario.
Todos los superantígenos endógenos identificados hasta hoy son derivados del virus del tumor mamario del ratón; no se han descrito aún equivalentes humanos de los superantígenos retrovirales endógenos del ratón, pero sí se ha sugerido que otros virus podrían actuar como superantígenos (Tabla 2).
A la fecha de hoy se acepta que los superantígenos efectivamente existen, ya no se consideran una moda sino un concepto permanente, y existen evidencias de distinto peso para afirmar que pueden contribuir en la patogenia y mantención de un número de enfermedades humanas a través de 3 mecanismos diferentes: En primer lugar, los superantígenos contribuyen a la producción de ciertas enfermedades estimulando exageradamente un cierto subtipo de LT, que a través de su función efectora se traducirá en los síntomas propios del exceso de interleuquina 2 (IL-2) e interferón gama, ej: Síndrome de shock tóxico18; en segundo término los superantígenos pueden estimular y activar LT que son autorreactivos y así inducir o exacerbar enfermedades autoinmunes, ej: Artritis reumatoidea19; y tercero, ciertos superantígenos pueden contribuir a la depleción de ciertos subtipos de LT Vß, específicos, resultando en una severa reducción de linfocitos. Ej: infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH)20.
Del punto de vista infectológico, existen al día de hoy, algunas entidades clínicas en que se involucran evidencias de mayor o menor peso en cuanto a la participación de superantígenos bacterianos o virales en su patogenia, cuales son enfermedad de Kawasaki, artritis reumatoidea, shock tóxico por Staphylococcus aureus, infección por virus de inmunodeficiencia humana e infecciones por Streptococcus pyogenes, las que analizaremos suscintamente.
Enfermedad de Kawasaki
Enfermedad definida como una vasculitis aguda multisistémica descrita aún en nuestros días como de causa desconocida. Se conoce objetivamente que la enfermedad de Kawasaki provoca determinados efectos sobre el sistema inmune que son básicamente una gran activación de LT y de macrófagos, con una gran producción de citoquinas inflamatorias, principalmene IL-1 ß, IL-2, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa e interferón-gama21. Otro hecho objetivo de la enfermedad de Kawasaki es que su principal complicación es la formación de aneurismas de las arterias coronarias, siendo la primera causa de enfermedad cardíaca adquirida en los niños22.
¿Qué se ha visto con enfermedad de Kawasaki y superantígenos?, 1) Aumento significativo de la expresión de LT Vß 2 y Vß 8.1 en etapa aguda de enfermedad, lo que no se observa en etapa de convalescencia ni en controles sanos23, 24; 2) aislamiento en 13 de 16 pacientes estudiados con enfermedad de Kawasaki de lo que se ha descrito como un nuevo clon de Staphylococcus aureus productor de la toxina 1 del Síndrome de shock tóxico, y aislamiento de Streptococcus pyogenes productor de toxina pirogénica B y C25. Se sabe que estas toxinas son capaces de estimular justamente los LT subtipos Vß 2 y 8.1 que son los subtipos preferencialmente expandidos en los individuos que desarrollan enfermedad de Kawasaki; y 3) el tratamiento precoz con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) disminuye la frecuencia de lesiones coronarias. La IGIV contiene anticuerpos neutralizantes que inhiben las toxinas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes y por lo tanto inhiben la activación de los LT26-28.
Se sugiere entonces que en la etapa aguda de la enfermedad habría una infección bacteriana con producción de superantígenos, con la consiguiente activación de LT Vß específicos y producción desmedida de citoquinas inflamatorias.
Síndrome de shock tóxico por Staphylococcus aureus
Está bien definida la asociación del Síndrome de shock tóxico con cepas de Staphylococcus aureus productoras de toxina 1, y también está bien definido el comportamiento de esta toxina como superantígeno. El planteamiento: "El síndrome de shock tóxico estafilocócico es producido por un superantígeno", se basa en los siguientes hechos: 1) La toxina 1 del síndrome de shock tóxico estafilocócico estimula la proliferación y activación de LT con la consiguiente producción de citoquinas, lo que tendría un rol preponderante en la patogénesis de esta enfermedad induciendo fiebre e inflamación29; 2) existe una expansión de LT Vß 2 en pacientes con síndrome de shock tóxico por Staphylococcus aureus sin expansión significativa de otros subtipos Vß30; 3) el nivel de Vß 2 vuelve a lo normal luego de 1 a 4 meses de la etapa aguda de la enfermedad30; y 4) se ha visto que ratones deficientes en número o función de LT (tratados con ciclosporina) son resistentes a la producción de shock inducido por enterotoxina B de Staphylococcus aureus, lo que implica que la toxicidad de esta toxina es dependiente de la presencia de LT31.
Enfermedades autoinmunes: Artritis reumatoide
El LT se ha postulado como la célula efectora más importante en un número de enfermedades autoinmunes. Esto se basa en 2 hechos concretos: la asociación de ciertas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide con tipos específicos de HLA -DR, y la presencia de gran número de LT en el sitio de la inflamación19.
Se dice que ciertos superantígenos están relacionados a la patogenia de las enfermedades autoinmunes porque existe expansión selectiva de ciertas células T que expresan determinados Vß y podrían actuar como poblaciones T autorreactivas.
Existe un modelo animal para el estudio de los superantígenos en enfermedades autoinmunes: Mycoplasma artrhitidis. Este patógeno causa una artritis crónica en el ratón, en todo parecida a la artritis reumatoide del ser humano. El mitógeno 1 de Mycoplasma artrhitidis es una proteína que se comporta como superantígeno a través de las siguientes acciones: No requiere procesamiento por la célula presentadora, se une a moléculas clase II del complejo HLA, es un potente activador de LT, activa LT que son Vß 6, 8.1 y 8.3 en el ratón y Vß 17 en el hombre, y al inyectar el mitógeno de Mycoplasma artrhitidis purificado al ratón se induce sinovitis32, 33.
¿Qué evidencias existen que Mycoplasma artrhitidis juegue un rol en la artritis reumatoide del hombre?, 1) En el hombre se ha estudiado el repertorio Vß en sangre periférica y líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, y se ha visto aumento de Vß 14 en líquido sinovial y disminución de Vß 14 en sangre periférica, argumentándose que esta expansión preferencial en líquido sinovial sería dada por un superantígeno34; y 2) al estimular los sinoviocitos de pacientes con artritis reumatoide con enterotoxina B estafilocócica, se ve un aumento de citoquinas inflamatorias en líquido sinovial que es dependiente de la expresión de moléculas HLA clase II en los sinoviocitos35.
Superantígenos y virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
Mencioné anteriormente la importancia e interés de los superantígenos endógenos, principalmente el virus del tumor mamario del ratón, que es un retrovirus, y de qué manera estos superantígenos endógenos participaban en el proceso de deleción clonal intratímico de subpoblaciones Vß específicas de LT.
Los individuos sanos expresan todo su repertorio Vß en sus LT, es decir, alrededor de 25 subtipos distintos de Vß, en forma proporcionada, sin deleciones. ¿Qué pasa en la infección por VIH?, 1) El primer hecho de interés es que los individuos infectados con VIH tienen deleciones de algunos subtipos de LT, a saber Vß 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20. Estas deleciones no son causadas por patógenos oportunistas adquiridos en el proceso propio de un individuo infectado por VIH, sino debidas, al parecer, a la infección primaria por el virus de la inmunodeficiencia humana, es decir que este retrovirus sería responsable de la producción de un superantígeno que provocaría deleción de determinados LT36-38; 2) el VIH infecta preferentemente LT Vß 12. Se asume que un superantígeno codificado por el VIH jugaría sin duda un rol en la patogénesis de la enfermedad aumentando la población de LT Vß específicos (Vß 12), lo que serviría de reservorio para la replicación viral, con eventual depleción de otros LT39; 3) el tercer punto de interés en sujetos VIH (+) tiene que ver con el fenómeno de apoptosis. Los LT de los individuos infectados con VIH están sujetos al fenómeno de apoptosis o de muerte programada, lo cual explicaría en parte la depleción de LT CD4 que se observa en estas personas. Del punto de vista de la teoría de los superantígenos se manejan hoy en día 2 ideas: a) que el mismo VIH produce un superantígeno responsable del fenómeno de muerte programada descrito hasta hoy en individuos VIH (+); o b) que una infección secundaria por un patógeno que exprese un superantígeno podría ser el causante de este fenómeno de apoptosis, explicando así la muerte celular40.
Al día de hoy, aparece identificado el superantígeno codificado por el VIH, llamado Nef, que sería una proteína reguladora del VIH, proteína codificada, al igual que el virus del tumor mamario del ratón en el segmento terminal 3' del genoma del VIH-1 y del virus de la inmunodeficiencia simia. La proteína reguladora Nef no requiere procesamiento intracelular, se une a moléculas HLA II, activa LT, produce proliferación principalmente de LT Vß 12, aumenta los niveles de IL-2 e IFN-gama y favorece la proliferación y diferenciación de LB. Todos estos efectos directos en el sistema inmune del individuo infectado se reflejarán clínicamente como un aumento de la carga viral, inmunosupresión a través de destrucción celular, fenómenos de autoinmunidad a través de la activación de determinadas líneas de LT y LB, e hipergamaglobulinemia estimulando la diferenciación de LB9, 41, 42.
Un punto que aporta solidez a la asociación de esta proteína Nef con la patogenia de la infección por VIH es que para crear vacunas en VIH se está probando un mutante del virus simio carente en la proteína Nef, que no causa enfermedad y confiere protección a animales de experimentación9, 43.
Infecciones por Streptococcus pyogenes
Las principales toxinas mencionadas como superantígenos de Streptococcus pyogenes se muestran en la Tabla 3. De ellas, la con mayor evidencia científica en cuanto a su mecanismo como superantígeno es la toxina pirogénica A, principal responsable implicada en la patogénesis del síndrome de shock tóxico estreptocócico44-46. En una revisión de pacientes con esta enfermedad, 74% de las cepas de Streptococcus pyogenes eran M1 o M3 y de éstas 85% tenían el gen que codifica para la producción de toxina pirogénica A, comparado con 15% de la población general47.
En estudios in vitro se ha demostrado que la toxina pirogénica A no sufre procesamiento intracelular dentro de los macrófagos, y se une a determinados LT Vß específicos. Por otra parte en estudios clínicos se ha visto depleción selectiva de determinados tipos Vß de LT en pacientes que cursan con un síndrome de shock tóxico estreptocócico48, 49.
En el último tiempo se han descrito 2 nuevas toxinas con actividad de superantígeno en Streptococcus pyogenes. Una es la llamada "superantígeno estreptocócico", estructuralmente parecida a un superantígeno de Staphylococcus aureus, y codificada por un gen que se cree ha sido recientemente adquirido por Streptococcus pyogenes. La otra, toxina pirogénica F, llamada anteriormente factor mitogénico, no tiene ninguna similitud con otros superantígenos estreptocócicos descritos hasta la fecha, y el gen que codifica para su producción ha sido detectado ya en 14 serotipos de Streptococcus pyogenes50-52.
La proteína M, factor de virulencia fundamental para este patógeno bacteriano, también ha sido mencionado como superantígeno, a través de la acción de ciertos péptidos provenientes de las proteínas M de algunos serotipos de Streptococcus pyogenes. Llama la atención en este punto que casi todos los fragmentos de proteína M que actuarían como superantígenos lo harían actuando sobre LT Vß 4, lo que se relaciona en la clínica con cepas que producen enfermedad reumática, sugiriendo un posible rol de superantígenos en esta secuela de tipo autoinmune de las infecciones estreptocócicas. En este punto de la proteína M y sus fragmentos es tan reciente la información y tan poco definida aún, que hay ciertos autores que piensan que la actividad de proteína M como superantígeno no es tal, y corresponde a una contaminación de las muestras estudiadas dada por otras toxinas estreptocócicas52.
Como conclusión, los superantígenos existen, su mecanismo de acción es claro, lo mismo que las distintas formas en que pueden producir daño al ser humano. El punto está en tener moderación, en no culpar de todo aquello que no tiene aún una explicación satisfactoria desde el punto de vista fisiopatológico a los superantígenos, y en encontrar el equilibrio entre los nuevos conocimientos que nos entrega la literatura a diario y lo que realmente va quedando como un concepto sólido y permanente.
FIGURA 1. Mecanismo de activación del linfocito T por un antígeno convencional y un superantígeno.
Tabla 1. Superantígenos bacterianos
Tabla 2. Superantígenos virales
Tabla 3. Superantígenos de Streptococcus pyogenes
| Toxina | Nombre | Especificidad Vß |
| SPE A | Exotoxina pirogénica A Toxina eritrogénica A. Toxina encarlatiniforme | 2, 12, 14, 15 |
| SPE A | Exotoxina pirogénica B Proteinasa Streptopapaína Activador de Interleuquina - 1-ß | 8 |
| SPE C | Exotoxina pirogénica C | 1, 2, 5, 1, 10 |
| Fragmentos | Péptidos de M5, M6, M18 | 1, 2, 4, 5, 2, 8 |
| de Proteína M | Péptidos de M19, M24, M2 | |
| SSA | Superantígeno streptocócico | 1, 3, 5.2, 15 |
| SPE F | Exotoxina pirogénica F | 2, 4, 8, 15,19 |
1. BRODSKY F, GUAGLIARDI LE. The cell biology of antigen processing and presentation. Annu Rev Immunol 1991; 9: 707-44.
2. SISSONS JGP. Superantigens and infectious diseases. Lancet 1993; 341: 1627-8.
3. HUMMELL DS. The role of T-cell receptors in health and disease. Compr Ther 1994; 20: 616-22.
4. MÖLLER G. Superantigens. Immunol Rev 1993; 131: 1-200.
5. HERMAN A, KAPPLER J, MARRACK P. Superantigens: Mechanism of T cell stimulation and role in immune responses. Annu Rev Immunol 1991; 9: 745-72.
6. JOHNSON H, RUSSELL J, PONTZER C. Superantigens in human disease. Sci Am 1992; 266: 92-100.
7. KOTZIN BL, LEUNG DYM, KAPPLER J, MARRAK P. Superantigens and their potential role in human disease. Adv Immunol 1993; 54: 99-166.
8. SCHAFER R, SHEIL J. Superantigens and their role in infectious disease. Adv Pediatr Infect Dis 1995; 10: 369-90.
9. JOHNSON H, TORRES B, SOOS J. Superantigens: Structure and relevance to human disease. Proc Soc Exp Biol Med 1996; 212: 99-109.
10. MARRACK P, WINSLOW GM, CHOI Y. The bacterial and mouse mammary tumour virus superantigens: two different families of proteins with the same function. Immunol Rev 1993; 131: 79-92.
11. FESTENSTEIN H. Immunogenetic and biological aspect of in vitro lymphocyte allotransformation (MLR) in the mouse. Transplant Rev 1973; 15: 62-88.
12. FRANKEL W, RUDY C, COFFIN J. Linkage of Mls genes to endogenous mammary tumour viruses of inbred mice. Nature 1991; 349: 526-8.
13. WOODLAND D, HAPP M, GOLLOB K. An endogenous retrovirus mediating deletion of B cells? Nature 1991; 349: 529-30.
14. ACHA-ORBEA H, MCDONALD HR. Superantigens of mouse mammary tumor virus. Annu Rev Immunol 1995; 13: 459-86.
15. CHOI Y, KAPPLER J, MARRAK P. A superantigen encoded in the open reading frame on the 3' long terminal repeat of mouse mammary tumor virus. Nature 1991; 350: 203-7.
16. KAPPLER J, STAERZ U, WHITE J. Self tolerance eliminates T-cells specific for Mls-modified products of the major histocompatibility complex. Nature 1988; 332: 35-40.
17. MACDONALD H, SCHNEIDER R, LEES R. T-cell receptor Vbeta use predicts reactivity and tolerance to Mls-encoded antigens. Nature 1988; 332: 40-5.
18. HACKETT SP, STEVENS DL. Superantigens associated with staphylococcal and streptococcal toxic shock syndromes are potent inducers of tumor necrosis factor synthesis. J Infect Dis 1993; 168: 232-5.
19. DUKE O, PANAYI GS, JANOSSY G. An immunohistological analysis of lymphocyte subpopulations and their microenvironment in the synovial membranes of patients with rheumatoid arthritis using monoclonal antibodies. Clin Exp Immunol 1982; 49: 22-30.
20. RAMZAOUI S, JOUEN-BEADES F, MICHOT F ET AL. Comparison of activation marker and TCR V beta gene product expression by CD4+ and CD8+ T cells in peripheral blood and Lymph nodes from HIV-infected patients. Clin Exp Immunol 1995; 99: 182-8.
21. LEUNG DYM. Immunologic aspects of Kawasaki disease. J Rheumatol 1990; 17: 15-8.
22. RAUCH AM. Kawasaki syndrome: Review of new epidemiologic and laboratory developments. Ped Infect Dis J 1987; 6: 1016-21.
23. ABE J, KOTZIN BL, JUJO K. Selective expansion of T cells expressing T-cell receptor variable regions Vbeta 2 and V beta 8 in Kawasaki disease. Proc Natl Acad Sci US 1992; 89: 4066-70.
24. LEUNG DY, MEISSNER C, FULTON D, SCHLIEVERT P. The potential role of bacterial superantigens in the pathogenesis of Kawasaki Syndrome. J Clin Immunol 1995; 15: 11S-17S.
25. LEUNG DY, MEISSMER HC, FULTON DR. Toxic shock syndrome toxin-secreting Staphylococcus aureus in Kawasaki syndrome. Lancet 1993; 342: 1385-88.
26. LEUNG DY. Kawasaki syndrome: immunomodulatory benefit and potential toxin neutralization by intravenous immune globulin. Clin Exp Immunol 1996; 104: 49-54.
27. LEUNG DY, GIORNO RC, KAZEMI LV ET AL. Evidence for superantigen involvement in cardiovascular injury due to Kawasaki syndrome. J Immunol 1995; 155: 5018-21.
28. CURTIS N, ZHENG R, LAMB JR, LEVIN M. Evidence for a superantigen mediated process in Kawasaki disease. Arch Dis Child 1995; 72: 308-11.
29. UCHIYAMA T, YAN XJ, IMANISHI K, YAGI J. Bacterial superantigens - mechanism of T cell activation by the superantigens and their role in the pathogenesis of infectious diseases. Microbiol Immunol 1994; 38: 245-56.
30. CHOI Y, LAFFERTY JA, CLEMENTS JR. Selective expansion of T cells expressing Vbeta 2 in toxic shock syndrome. J Exp Med 1990; 172: 981-84.
31. MARRACK P, BLACKMAN M, KUSHNIR E. The toxicity of staphylococcal enterotoxin B in mice is mediated by T cells. J Exp Med 1990; 171: 455-64.
32. COLE BC, KARTCHNER DR, WELLS DJ. Stimulation of mouse lymphocytes by a mitogen derived from Mycoplasma arthritidis (MAM). VIII. Selective activation of T cells expressing distinct Vbeta T cell receptors from various strains of mice by the superantigen MAM. J Immunol 1990; 144: 425-31.
33. COLE BC, GRIFFITHS MM. Triggering and exacerbation of autoimmune arthritis by the Mycoplasma arthritidis superantigen MAM. Arthritis Rheum 1993; 36: 994-1002.
34. PALIARD X, WEST SG, LAFFERTY JA. Evidence for the effects of a superantigen rheumatoid arthritis. Science 1991; 253: 325-9.
35. MOURAD W, MEHINDATE K, SCHALL TJ. Engagement of major histocompatibility complex class II molecules by superantigens induces inflammatory cytokine gene expression in human rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. J Exp Med 1992; 175: 613-6.
36. BRINCHMANN JE, GAUDERNACK G, THORSBY E. Staphylococcal exotoxin superantigens induce human immunodeficiency virus type 1 expression in naturally infected CD4 T cells. J Virol 1992; 66: 5924-8.
37. SOUDEYNS H, REBAI N, PANTALEO GP ET AL. The T cell receptor Vbeta repertoire in HIV-1 infection and disease. Semin Immunol 1993; 5: 175-85.
38. IMBERTI L, SOTTINI A, BETTINARDI A. Selective depletion in HIV infection of T cells that bear specific T cell receptor Vbeta sequences. Science 1991; 254: 860-2.
39. BISSET LR, OPRAVIL M, LUDWIG E. T cell response to staphylococcal superantigens by asymptomatic HIV-infected individuals exhibits selective changes in T cell receptor Vbeta chain usage. AIDS Res Hum Retroviruses 1993; 9: 241-6.
40. GOUGEON M, GARCÍA S, HEENEY J. Programmed cell death in AIDS-related HIV and SIV infections. AIDS Res Hum Retroviruses 1993; 9: 553-63.
41. TORRES BA, JONHSON HM. Identification of an HIV-1 Nef peptide that binds to HLA class II antigens. Biochem Biophys Res Commun 1994; 200: 1059-65.
42. CHIRMULE N, OYAIZU N, SAXINGER C, PAHWA S. Nef protein of HIV-1 has B-cell stimulatory activity. AIDS 1994; 8: 733-9.
43. DANIEL MD, KIRCHHOFF F, CZAJAK SC ET AL. Protective effects of a live attenuated SIV vaccine with a deletion in the nef gene. Science 1992; 258: 1938-41.
44. STEVENS D. Streptococcal toxic-shock syndrome: Spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Em Infect Dis 1995; 1: 69-78.
45. FLEISCHER B, GERLACH D, FUHRMANN A, SCHMIDT KH. Superantigens and pseudosuperantigens of Gram-positive cocci. Med Microbiol Immunol 1995; 184: 1-8.
46. COLMAN G, TANNA, EFSTRATIOU A, GAWORZEWSKA ET. The serotypes of Streptococcus pyogenes present in Britain during 1980-1990 and their association with disease. J Med microbiol 1993; 39: 165-78.
47. HAUSER AR, STEVENS DL, KAPLAN EL, SCHLIEVERT PM. Molecular analysis of pyrogenic exotoxins from Streptococcus pyogenes isolates associated with toxic shock-like syndrome. J Clin Microbiol 1991; 29: 1562-67.
48. CURTIS N. Invasive Group A Streptococcal infection. Curr Opin Infect Dis 1996; 9: 191-202.
49. WATANABE OR, LOW DE, MCGEER A ET AL. Selective depletion of Vbeta bearing T cells in patients with severe invasive group A streptococcal toxic shock syndrome. J Infect Dis 1995; 171: 74-84.
50. NORRBY TA, NEWTON D, KOTB M ET AL. Superantigenic properties of the group A streptococcal exotoxin SpeF (MF). Infect Immun 1994; 62: 5227-33.
51. WATANABE OR, AELION J, LEGROS L ET AL. Characterization of unique human TCR Vbeta specificities for a family of streptococcal superantigens represented by rheumatogenic serotypes of M protein. J Immunol 1994; 152: 2066-73.
52. SCHMIDT KH, GERLACH D, WOLLWEBER L ET AL. Mitogenicity of M5 protein extracted from Streptococcus pyogenes cells is due to streptococcal pyrogenic exotoxin C and mitogenic factor MF. Infect Immunol 1995; 63: 4569-75.
No hay comentarios:
Publicar un comentario